Τα αποτελέσματα των κλινικών μελετών – Κερδίζει έδαφος η tocilizumab για κορωνοϊό με πνευμονία
Γράφει η Κατερίνα Αντωνίου*
Στη βάση δεδομένων ClinicalTrials.gov ανεβρέθηκαν 351 ενεργές δοκιμές, με 291 δοκιμές συγκεκριμένες για τον COVID-19 από τις 2 Απριλίου 2020. Από αυτές τις 291 δοκιμές, περίπου 109 δοκιμές περιλαμβάνουν φαρμακολογική θεραπεία για τη θεραπεία του COVID-19 σε ενήλικες ασθενείς. Από αυτές τις 109 δοκιμές, 82 είναι επεμβατικές μελέτες, με 29 δοκιμές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο.
Η χλωροκίνη χορηγείται από 70 έτη για τη θεραπεία και πρόληψη της ελονοσίας και λόγω των ανοσοτροποποιητικών ιδιοτήτων της και σε αυτοάνοσες παθήσεις, όπως της ρευματοειδούς αρθρίτιδας και του συστημικού ερυθηματώδους λύκου. Ως αντιική δράση, η χλωροκίνη μπορεί να αναστείλει τα εξαρτώμενα από το ρΗ στάδια αντιγραφής του ιού και τη μέσω ενδοσωμάτων μεταφορά του ιού στο κύτταρο. Η υδροξυχλωροκίνη και η χλωροκίνη έχουν καταδείξει τόσο in vitro και in vivo δραστικότητα έναντι του SARS-CoV-2, αν και φαίνεται ότι η υδροξυχλωροκίνη έχει πιο ισχυρή αντιική δραστικότητα. Ωστόσο, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της χλωροκίνης για τη θεραπεία της πνευμονίας του ιού SARS-CoV-2 παραμένουν ασαφείς.
Στη βιβλιογραφία υπάρχουν είκοσι τρεις κλινικές μελέτες που εξετάζουν την επίδραση της χλωροκίνης στη θεραπεία του COVID-19 και συνεχώς αυξάνεται ο αριθμός τους. Η χλωροκίνη αποτελεί το 5ο θεραπευτικό σκέλος της “Solidarity Trial”, μελέτης του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας για τον COVID-19.
Σε μικρές ελεγχόμενες κλινικές μελέτες από περισσότερα από δέκα νοσοκομεία στην Κίνα αναφέρεται ότι η χλωροκίνη βοηθά στη βελτίωση της ακτινολογικής εικόνας των πνευμόνων, στην ταχύτερη μετατροπή σε αρνητικoποίηση του ιού στη μείωση της διάρκειας της ασθένειας, αλλά και στην πρόληψή της.
Οι παρενέργειες του φαρμάκου είναι η παράταση του διαστήματος QT (λιγότερο πιθανό με υδροξυχλωροκίνη από χλωροκίνη), ηπατικές και νεφρικές διαταραχές και ανοσοκαταστολή, αναστρέψιμες οφθαλμικές διαταραχές μετά την έγκαιρη διακοπή της θεραπείας, απώλεια της όρεξης και του βάρους, ναυτία, διάρροια, υπογλυκαιμία τόσο σε ασθενείς που παίρνουν ή όχι αντιδιαβητικά φάρμακα, πονοκέφαλος, κώφωση και εμβοές. Βασική και τακτική παρακολούθηση της γλυκόζης στο αίμα και του EKΓ για το QTc συνιστώνται για ασθενείς με θεραπεία με χλωροκίνη.
Δεν υπάρχουν στοιχεία υψηλής ποιότητας για τη χλωροκίνη
Μια πρόσφατη ανοιχτή μη τυχαιοποιημένη γαλλική μελέτη 36 ασθενών (20 στην ομάδα υδροξυχλωροκίνης και 16 στην ομάδα ελέγχου) ανέφερε βελτιωμένη ιολογική κάθαρση με υδροξυχλωροκίνη, 200 mg, στο στόμα κάθε 8 ώρες σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν τυπική υποστηρικτική περίθαλψη. Το ιολογικό φορτίο κατά την ημέρα 6, μετρούμενο με ρινοφαρυγγικά επιχρίσματα, ήταν 70% (14/20) έναντι 12,5% (2/16) για τις ομάδες υδροξυχλωροκίνης και μάρτυρες, αντίστοιχα (P = 0,001). Οι συγγραφείς ανέφεραν επίσης ότι η προσθήκη αζιθρομυκίνης σε υδροξυχλωροκίνη σε 6 ασθενείς οδήγησε σε αριθμητικά ανώτερη ιική κάθαρση (6/6, 100%) σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με υδροξυχλωροκίνη (8/14, 57%). Παρά τα υποσχόμενα αποτελέσματα, αυτή η μελέτη είχε διάφορους σημαντικούς περιορισμούς, όπως η έλλειψη ομάδας ελέγχου λόγω πρόωρης παύσης της θεραπείας που οφείλεται σε σοβαρή νόσο ή δυσανεξία των φαρμάκων. Αυτοί οι περιορισμοί, σε συνδυασμό με ανησυχίες σχετικά με την προσθετική καρδιοτοξικότητα με συνδυασμένη θεραπεία, δεν υποστηρίζουν την υιοθέτηση αυτού του σχήματος χωρίς πρόσθετες μελέτες.
Προγραμματίζονται ή εγγράφονται μελέτες προφυλακτικής χορήγησης χλωροκίνης σε εργαζομένους στον τομέα της υγείας (NCT04303507) και υδροξυχλωροκίνη για προφύλαξη μετά την έκθεση μετά από εκθέσεις υψηλού κινδύνου (NCT04308668).
Μετά από επικοινωνία μου με Γάλλους συναδέλφους, πληροφορήθηκα ότι σε λίγες μέρες θα ανακοινωθούν σε έγκυρο ιατρικό περιοδικό τα αρνητικά αποτελέσματα της πρώτης τυχαιοποιημένης μελέτης με χορήγηση χλωροκίνης σε νοσηλευόμενους ασθενείς με πνευμονία από COVID-19. Η μελέτη πραγματοποιήθηκε στο διάσημο αμερικανικό Νοσοκομείο Sinai Grace Hospital σε 63 ασθενείς, από τους οποίους οι 32 έλαβαν υδροξυχλωροκίνη. Η χορήγηση του φαρμάκου συνοδεύτηκε από αύξηση των αναγκών των ασθενών για οξυγόνωση, όπως επίσης επιδείνωση του δείκτη ουδετερόφιλα/λεμφοκύτταρα στο αίμα και κυρίως αυξήθηκε η ανάγκη για διασωλήνωση των ασθενών αυτών. Με βάση τα παραπάνω, η χορήγηση της χλωροκίνης στα νοσοκομεία του Παρισιού γίνεται μόνο εντός τυχαιοποιημένων μελετών.
Η ουσία tocilizumab για COVID-19 με πνευμονία
Το tocilizumab φαίνεται να είναι μια πολλά υποσχόμενη θεραπευτική επιλογή σε ασθενείς με COVID-19, με κίνδυνο καταιγίδας κυττατοκινών, όταν χορηγείται στους κατάλληλους ασθενείς σε έδαφος καλά σχεδιασμένων κλινικών μελετών.
Η μετα-ανάλυση οκτώ μέχρι σήμερα κλινικών μελετών έδειξε 3 φορές υψηλότερα επίπεδα της συγκέντρωσης της IL-6 σε ασθενείς με σοβαρή νόσο σε σύγκριση με ήπια νόσο.
Μια μεμονωμένη, μη τυχαιοποιημένη, μελέτη αξιολόγησε την tocilizumab σε ασθενείς με σοβαρό COVID-19, καταδεικνύοντας στους ασθενείς αυτούς μειωμένες απαιτήσεις οξυγόνου, βελτίωση ακτινογραφικών ευρημάτων και κλινική βελτίωση.
Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητα συμβάντα ή θάνατοι. Το φάρμακο χρησιμοποιείται και σε παρηγορητική χρήση στη χώρα μας και τέτοια είναι η επιτυχημένη περίπτωση χορήγησης στον κύριο Κέλλα, υπό την καθοδήγηση του κ. Τσιόδρα.
Συνεπώς, η αναστολή της IL-6 με tocilizumab φαίνεται να είναι αποτελεσματική και ασφαλής κατά την προκαταρκτική έρευνα, ενώ τα αποτελέσματα πολλών συνεχιζόμενων κλινικών δοκιμών θα πρέπει να αναμένονται για τον καλύτερο προσδιορισμό του ρόλου του tocilizumab στο COVID-19 πριν από την ευρεία κλινική εφαρμογή.
Το tocilizumab έχει ήδη εγκριθεί από το FDA για τη θεραπεία του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτοκίνης (CRS), που είναι σοβαρό ή απειλητικό για τη ζωή.
Η Genentech ανακοινώνει την έγκριση από την FDA για κλινική δοκιμή για το Actemra για τη θεραπεία νοσοκομειακών ασθενών με σοβαρή πνευμονία COVID-19.
Η κλινική δοκιμή, που ονομάζεται COVACTA, και θα μας δώσει το τελικό αποτέλεσμα και σε ποιους ακριβώς συστήνεται η χορηγία του φαρμάκου, διεξάγεται σε συνεργασία με την Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) για την αξιολόγηση του tocilizumab έναντι του εικονικού φαρμάκου.
Ομοιοπαθητικό πλάσμα και ελληνική μελέτη
Στις Ηνωμένες Πολιτείες, από τις 24 Μαρτίου o FDA ενέκρινε τη χρήση του πλάσματος αναρρόφησης για ασθενείς με σοβαρό ή απειλητικό για τη ζωή COVID-19. Σε μια αναδρομική ανασκόπηση 40 ασθενών με SARS που απέτυχαν στη θεραπεία με μεθυλπρεδνιζολόνη και ριμπαβιρίνη στις 3 ημέρες, το 74% των ασθενών που έλαβαν πλάσμα αναρρόφησης εξήλθε από το νοσοκομείο την 22η ημέρα, σε σύγκριση με μόνο το 19% των ασθενών που έλαβαν υψηλή δόση κορτικοστεροειδών.
Ο κ. Δημόπουλος έκανε αναφορά στη μέθοδο αυτή, για την οποία έχουν γραφτεί αρκετά δημοσιεύματα στο εξωτερικό, κατά την καθιερωμένη ενημέρωση για την πορεία της πανδημίας τη Μεγάλη Δευτέρα. Η θεραπεία βασίζεται στη χρήση πλάσματος από το αίμα ασθενών που ανάρρωσαν πλήρως από τον κορωνοϊό.
Η διαδικασία ξεκινά στην Ελλάδα σε εθελοντική βάση, με συντονιστή τον πρύτανη του Εθνικού Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, Θάνο Δημόπουλο. Θα κατατεθεί πρωτόκολλο στις αρμόδιες επιτροπές – ένα ελληνικό πρωτόκολλο που θα έχει ως στόχο να αντιμετωπιστούν οξέα περιστατικά, αλλά θα πρέπει να ετοιμαζόμαστε και για το μέλλον. Το πλάσμα θα χορηγείται σε σοβαρά ασθενείς, αφού συλλεχθεί από δότες που νόσησαν, έχουν αναρρώσει, δεν έχουν συμπτώματα και είναι αρνητικοί στον κορωνοϊό για τουλάχιστον δύο εβδομάδες.
Συγκρατημένη αισιοδοξία για τη χορήγηση της ρεμντεσιβίρης
Είναι ένα ερευνητικό μονοφωσφοραμιδικό προφάρμακο ενός αναλόγου αδενοσίνης που αναπτύχθηκε για τη νόσο του ιού Ebola. Παρεμβάλλεται στον πολυμερισμό του RNA του ιού, αλλά έχει επίσης in vitro δραστικότητα έναντι αυτού και άλλων ιών, συμπεριλαμβανομένου του κορωνοϊού. Η ρεμντεσιβίρη (NEJM) είναι εξαιρετικά επιλεκτική για ιικές πολυμεράσες και συνεπώς αναμένεται να έχει χαμηλή τάση να προκαλέσει τοξικότητα στον άνθρωπο. Έχει χρησιμοποιηθεί με καλά αποτελέσματα στην πρώτη περίπτωση αναπνευστικής μόλυνσης από τον SARS-CoV-2 στις ΗΠΑ. Μία in vitro μελέτη έδειξε ότι η αντιική δραστικότητα του συνδυασμού ρεμντεσιβίρης συν ιντερφερόνη βήτα (IFNb) ήταν ανώτερη από εκείνη του συνδυασμού λοπιναβίρης/ριτοναβίρης (LPV /RTV).
Το remdesivir, ένα προφάρμακο αναλόγου νουκλεοτιδίου που αναστέλλει ιικές RNA πολυμεράσες, έχει δείξει in vitro δραστικότητα έναντι του SARS-CoV-2.
* Μέθοδοι: Χορήγηση remdesivir σε βάση συμπονετικής χρήσης σε ασθενείς που νοσηλεύονται με τον COVID-19, την ασθένεια που προκαλείται από τη μόλυνση με SARS-CoV-2. Οι ασθενείς ήταν εκείνοι με επιβεβαιωμένη μόλυνση SARS-CoV-2 που είχαν κορεσμό οξυγόνου 94% ή λιγότερο ενώ αναπνέουν με ή χωρίς υποστήριξη οξυγόνου. Οι ασθενείς έλαβαν (διάρκεια 10 ημερών) remdesivir, που αποτελείται από 200 mg χορηγούμενα ενδοφλεβίως την ημέρα 1, ακολουθούμενα από 100 mg ημερησίως για τις υπόλοιπες 9 ημέρες θεραπείας. Αυτή η αναφορά βασίζεται σε δεδομένα από ασθενείς που έλαβαν remdesivir κατά τη διάρκεια της περιόδου από 25 Ιανουαρίου 2020 έως 7 Μαρτίου 2020 και έχουν κλινικά δεδομένα για τουλάχιστον 1 επόμενη ημέρα.
* Αποτελέσματα: Από τους 61 ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση remdesivir, δεν ήταν δυνατή η ανάλυση δεδομένων από τα 8 (συμπεριλαμβανομένων 7 ασθενών χωρίς δεδομένα μετά τη θεραπεία και 1 με δόση δόσης). Από τους 53 ασθενείς των οποίων τα δεδομένα αναλύθηκαν, 22 ήταν στις Ηνωμένες Πολιτείες, 22 στην Ευρώπη ή τον Καναδά και 9 στην Ιαπωνία. Κατά τη διάρκεια μέσης παρακολούθησης 18 ημερών, 36 ασθενείς (68%) εμφάνισαν βελτίωση στην κατηγορία αυτών που είχαν υποστήριξη οξυγόνου, συμπεριλαμβανομένων 17 από τους 30 ασθενείς (57%) που έλαβαν μηχανικό αερισμό και οι οποίοι αποσωληνώθηκαν.
* Συμπεράσματα: Σε αυτή τη σειρά ασθενών που νοσηλεύονταν για σοβαρό COVID-19 και οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με remdesivir παρηγορητικής χρήσης, παρατηρήθηκε κλινική βελτίωση σε 36 από 53 ασθενείς (68%). Η μέτρηση της αποτελεσματικότητας θα απαιτήσει συνεχείς τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές θεραπείας με remdesivir.
Παρ’ όλα αυτά, θα πρέπει να είμαστε τουλάχιστον συγκρατημένα αισιόδοξοι με βάση τα παραπάνω αποτελέσματα για τη ρεμντεσιβίρη. Η δημοσίευση αναφέρει τα αποτελέσματα της παρηγορητικής θεραπείας σε μια σειρά ασθενών, χωρίς να είναι τυχαιοποιημένη ή συγκριτική. Επίσης, το φάρμακο δεν μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια και υπάρχει μεγάλο ποσοστό ελλιπών στοιχείων από την παρακολούθηση των ασθενών (>15%).
* Η Κατερίνα Αντωνίου είναι αναπληρώτρια καθηγήτρια Πνευμονολογίας Π.Κ., υπεύθυνη Ιατρείων Σοβαρού Άσθματος-Διάμεσης Ίνωσης ΠΑΓΝΗ (Πνευμονολογική Κλινική ΠΑΓΝΗ).