Η κολχικίνη είναι το πιο παλιό φάρμακο που έχει δοθεί για τη θεραπεία της οξείας κρίσης ουρικής αρθρίτιδας καθώς και στη νόσο Αδαμαντιάδη-Behcet. Άλλες χρήσεις της κολχικίνης είναι στη θεραπεία της οξείας περικαρδίτιδας και στην πρόληψη των υποτροπών αυτής καθώς και στον οικογενή μεσογειακό πυρετό. Προέρχεται από το φυτό, φθινοπωρινό κρινάκι (Colchicum automnale) και λαμβάνεται μόνο από το στόμα.
ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ
Γενικά, η κολχικίνη φαίνεται να αναστέλλει πολλαπλούς προφλεγμονώδεις μηχανισμούς, διευκολύνοντας παράλληλα την αύξηση των επιπέδων αντιφλεγμονωδών μεσολαβητών. Εκτός από την αναστολή της μίτωσης, η κολχικίνη αναστέλλει την κινητικότητα και τη δραστηριότητα των ουδετερόφιλων, οδηγώντας σε καθαρή αντιφλεγμονώδη δράση, η οποία είναι αποτελεσματική στην αναστολή ή πρόληψη της φλεγμονής.
ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ
Η κολχικίνη έχει πολύ στενό θεραπευτικό παράθυρο και η χορήγησή της πρέπει να γίνεται με μεγάλη προσοχή, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους και σε άτομα με νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια όπου οι δόσεις θα πρέπει να είναι μειωμένες. Περίπου 10-20% της δόσης κολχικίνης απεκκρίνεται αμετάβλητο από τα νεφρά και δεν απομακρύνεται με αιμοκάθαρση. ενώ η χρησιμοποίηση της σε σοβαρή ηπατική νόσο θα πρέπει να αποφεύγεται.
Προσοχή απαιτείται σε άτομα μεγαλύτερα των 70 ετών και σε εκείνα με σωματικό βάρος <70 κιλών όπου απαιτείται υποδιπλασιασμός χορηγούμενης δόσης (0.5mg άπαξ ημερησίως). Διόρθωση της δόσης απαιτείται σε κάθαρση κρεατινίνης <50ml/min.
Η κολχικίνη συνιστάται να μην χορηγείται στις κάτωθι περιπτώσεις:
• Φλεγμονώδης νόσο του εντέρου (νόσος του Crohn ή ελκώδης κολίτιδα), χρόνια διάρροια ή δυσαπορρόφηση.
• Προϋπάρχουσα προοδευτική νευρομυϊκή νόσος
• Σπειραματική διήθηση (eGFR) < 30 mL/min
• Σοβαρή ηπατική νόσος
• Έγκυμοσύνη ή θηλασμός ή πιθανότητα εγκυμοσύνης κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή για 6 μήνες μετά την τελευταία δόση του φαρμάκου.
• Ιστορικό αλλεργικής αντίδρασης ή σημαντική ευαισθησία στην κολχικίνη
• Ασθενείς που λαμβάνουν χημειοθεραπεία για καρκίνο
• Ασθενείς που
λαμβάνουν μακρολίδη, κυκλοσπορίνη ή βεραπαμίλη
ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ
Το προφίλ ασφάλειας της κολχικίνης είναι καλά τεκμηριωμένο όταν χρησιμοποιείται βραχυπρόθεσμα (<5 εβδομάδες), ωστόσο είναι λιγότερο γνωστό όταν το φάρμακο χρησιμοποιείται για παρατεταμένα χρονικά διαστήματα ή/και συγχορηγείται με άλλα φάρμακα καρδιαγγειακά ή μη.
Η κολχικίνη κυρίως υφίσταται ηπατικό μεταβολισμό μέσω του κυτοχρώματος P450 3A4 (CYP3A4), ακολουθούμενη από ηπατοχολική απέκκριση. Επιπλέον, περίπου το 10-20% του φαρμάκου αποβάλλεται δια των νεφρών μέσω του μεταφορέα εκροής P-gp ATP. Ακόμη το σύστημα P-gp ρυθμίζει τη συγκέντρωση της κολχικίνης στο πλάσμα τροποποιώντας τη γαστρεντερική απορρόφηση του φαρμάκου. Άρα φάρμακα που αναστέλλουν ή επάγουν τα συστήματα CYP3A4 και P-gp μπορούν αντίστοιχα να αυξήσουν ή να μειώσουν τα επίπεδα κολχικίνης στο πλάσμα.
Πολλά καρδιαγγειακά φάρμακα αλληλεπιδρούν με το CYP3A4 και/ή το σύστημα εκροής P-gp. γι ’ αυτό θα πρέπει να γίνει προσεκτική εκτίμηση των φαρμάκων πριν τη συνταγογράφηση της κολχικίνης. Αυτό είναι σημαντικό καθώς οι αλληλεπιδράσεις φαρμάκων μπορεί να οδηγήσουν είτε σε πρώιμη διακοπή της θεραπείας είτε σε τοξικότητα.
Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες της κολχικίνης είναι οι γαστρεντερικές διαταραχές (10- 15%), η διάρροια σε ποσοστό ~7-10%, η αναστρέψιμη αύξηση των τρανσαμινασών (~2%), η τριχόπτωση και σπανιότερα η μυοπάθεια και οι αιματολογικές δυσκρασίες.
Η μακροχρόνια έκθεση στην κολχικίνη μπορεί να οδηγήσει σε τοξικότητα, ιδιαίτερα στο μυελό των οστών, στα νεφρά και στο νευρικό σύστημα. Οι επιπτώσεις της τοξικότητας από μακροχρόνια λήψη κολχικίνης περιλαμβάνουν ακοκκιοκυτταραιμία , θρομβοπενία, χαμηλό αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων, απλαστική αναιμία, αλωπεκία, εξάνθημα, πορφύρα, φυσαλλιδώδη δερματίτιδα, νεφρική βλάβη, ανουρία, περιφερική νευροπάθεια και μυοπάθεια.
Δεν είναι γνωστό κάποιο ειδικό αντίδοτο για την κολχικίνη αλλά σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας χρησιμοποιείται υποστηρικτική φροντίδα.
Θάνατοι έχουν προκληθεί από τοξικότητα της κολχικίνης είτε από υπερβολική δόση είτε από θεραπευτική δόση, πιθανόν λόγω συγχορήγησης με άλλα φάρμακα που μειώνουν την αποβολή αυτής ή/και αυξάνουν τα επίπεδά της στο πλάσμα.
ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ με ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ
Αντιαιμοπεταλιακά
Δεν υπάρχουν στοιχεία που να υποστηρίζουν ότι η ασπιρίνη, η κλοπιδρογέλη ή η πρασουγρέλη (Effient) θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε τοξικότητα μέσω φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης με την κολχικίνη. Η ασπιρίνη επάγει το σύστημα P-gp (άρα θα μπορούσε να μειώσει τα επίπεδα κολχικίνης), η κλοπιδρογέλη είναι μόνο ένα υπόστρωμα αυτού (άρα ουδέτερη επίδραση) , ενώ η πρασουγρέλη δεν αλληλεπιδρά με το σύστημα εκροής. Άρα για τα τρία αυτά φάρμακα δεν χρειάζεται να γίνει καμμία αλλαγή όταν συγχορηγούνται με κολχικίνη είτε σε μονό είτε σε διπλό αντιαιμοπεταλιακό σχήμα. Αντίθετα, η τικαγρελόρη (Brilique) αναστέλλει μετρίως το σύστημα P-gp με δοσοεξαρτώμενο τρόπο, με ενδεχόμενο πρόκλησης αύξησης των συγκεντρώσεων της κολχικίνης.
Επομένως, στους COVID-19 ασθενείς που λαμβάνουν τικαγκρελόρη και τίθεται η ένδειξη χορήγησης κολχικίνης, προτείνεται:
1. Είτε να αντικαθίσταται η τικαγκρελόρη με πρασουγκρέλη ή κλοπιδογρέλη , αν ο θεράπων καρδιολόγος συναινεί.
2. Ή να συνεχίζεται η τικαγκρελόρη, αλλά ο ασθενής να παρακολουθείται στενά για εμφάνιση σημείων-συμπτωμάτων-εργαστηριακών ευρημάτων συμβατών με υπερδοσολογία κολχικίνης (π.χ. γαστρεντερικές διαταραχές, λευκοπενία/θρομβοπενία κλπ).
Όσον αφορά τη συνέχιση/χρήση διπλής αντιαιμοπεταλιακής αγωγής σε ασθενείς COVID-19, ακολουθεί τις υπαρχουσες κατευθυντήριες οδηγίες (κλινικό σύνδρομο, χρονικό διάστημα από τοποθέτηση stent, πολυπλοκότητα αγγειοπλαστικής, αιμορραγικός κίνδυνος, αιμοπετάλια >50.000/μL συνέχιση διπλής αντιαιμοπεταλιακής, 25.000-50.000/μL μονή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή, <25.000/μL διακοπή αντιαιμοπεταλιακής αγωγής)
Τα αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα δεν βοηθούν στην θρομβοπροφύλαξη και συνεπώς στους ασθενείς υπό αντιαιμοπεταλιακή αγωγή πρέπει να δοθεί αντιθρομβωτική αγωγή (LMWH, κλασσική ηπαρίνη) για θρομβοπροφύλαξη σε όσους ενδείκνυται.
Αντιπηκτικά
Τα κουμαρινικά αντιπηκτικά είναι ταυτόχρονα υπόστρωμα και αναστολείς της γλυκοπρωτείνης P-gp και θα μπορούσαν να αυξήσουν τα επίπεδα κολχικίνης στο πλάσμα. Σε νοσηλευόμενους ασθενείς συνίσταται η διακοπή αυτών και η αντικατάστασή τους με ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH, θεραπευτική δόση) ενώ στους ασθενείς που παραμένουν στο σπίτι χρειάζεται μείωση της δόσης της κολχικίνης και στενότερη παρακολούθηση του ασθενούς ή διακοπή του κουμαρινικού αντιπηκτικού (εφόσον χορηγείται για μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή) και αντικατάστασή του με νεώτερο από του στόματος αντιππηκτικό (DOACs). Εννοείται ότι σε ασθενείς με μηχανική βαλβίδα καρδιάς, αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, θρομβοφιλία κλπ, δεν μπορεί να γίνει αυτή η αντικατάσταση.
Τα νεότερα από του στόματος αντιπηκτικά (Xarelto, Eliquis, Pradaxa) είναι μόνο υπόστρωμα του συστήματος P-gp χωρίς να προκαλούν αναστολή αυτού και δεν χρειάζεται καμμία αλλαγή στο θεραπευτικό σχήμα του ασθενούς..
Στατίνες
Η χρησιμότητα των στατινών στη µείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς µε στεφανιαία νόσο είναι τεκμηριωμένη.. Η ατορβαστατίνη είναι γνωστός ισχυρός αναστολέας του συστήματος P-gp και αλληλεπιδρά επίσης με το σύστημα CYP3A4. Η σιμβαστατίνη και η λοβαστατίνη αλληλεπιδρούν επίσης με το CYP3A4, ενώ η λοβαστατίνη προκαλεί και αναστολή της P-gp. Η πραβαστατίνη αναστέλλει το σύστημα P-gp χωρίς αλληλεπίδραση με το CYP καθώς αποβάλλεται κυρίως από τους νεφρούς. Υπάρχουν αναφορές µυοπάθειας και ραβδομυόλυσης µε συγχορήγηση ατορβαστατίνης, φλουβαστατίνης, λοβαστατίνης, πραβαστατίνης, σιμβαστατίνης µε κολχικίνη. Παρομοίως, η γεμφιμπροζίλη και η φενοφιμπράτη µπορεί να ενισχύσουν τις µυοπαθητικές δράσεις της κολχικίνης. Αντιθέτως, η ροσουβαστατίνη και η φλουβαστατίνη δεν αλληλεπιδρούν με το CYP3A4 ή το P-gp, γεγονός που θεωρητικά τις καθιστά ασφαλέστερες επιλογές για συγχορήγηση με κολχικίνη από φαρμακοδυναμική άποψη.
Έτσι η κολχικίνη μπορεί να συγχορηγηθεί με ροσουβαστατίνη, φλουβαστατίνη, πιταβαστατίνη και πραβαστατίνη όταν ενδείκνυται κλινικά. Χρειάζεται μείωση της δόσης της κολχικίνης (δόσεις εφόδου έως 0,6- 1,2 mg και δόσεις συντήρησης 0,3- 0,6 mg ημερησίως) όταν συγχορηγείται µε ατορβαστατίνη, σιμβαστατίνη και λοβαστατίνη ή παρουσία νεφρικής ανεπάρκειας µε οποιαδήποτε στατίνη. Γενικά, για οποιαδήποτε στατίνη που συγχορηγείται με κολχικίνη απαιτείται εγρήγορση για την πρώιμη διάγνωση μυοπάθειας.
Ανταγωνιστές Διαύλων Ασβεστίου
Η βεραπαμίλη και η διλτιαζέμη είναι τα πιο μελετημένα φάρμακα όσον αφορά την αλληλεπίδραση με την κολχικίνη, καθώς και τα δύο φάρμακα αναστέλλουν τα συστήματα CYP3A4 και P-gp. Υπάρχουν αναφορές νευρομυϊκής τοξικότητας όταν αυτά τα φάρμακα συγχορηγούνται με κολχικίνη. Επομένως συνιστάται μείωση της δόσης της κολχικίνης όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με βεραπαμίλη (ίσως αποτελεί και απόλυτη αντένδειξη) ή διλτιαζέμη. Οι αποκλειστές διαύλων ασβεστίου ως κατηγορία φαρμάκων φαίνεται να έχουν παρόμοιες ανασταλτικές ιδιότητες της P-gp. Η νικαρδιπίνη και η βεραπαμίλη είναι ισχυροί αναστολείς της P-gp, ενώ η διλτιαζέμη και η νιφεδιπίνη προκαλούν ασθενέστερη αναστολή.
Αναστολείς συστήματος Ρενίνης Αγγειτενσίνης
Η λοσαρτάνη προκαλεί µια ασθενή αναστολή του συστήματος P-gp και έχει µόνο µια µικρή συγγένεια µε το σύστημα CYP3A4. Δεν υπάρχουν κλινικές αναφορές τοξικότητας όταν η λοσαρτάνη συγχορηγείται µε κολχικίνη. Ωστόσο, η βαλσαρτάνη και η καντεσαρτάνη θεωρούνται ασφαλέστερες επιλογές καθώς δεν μεταβολίζονται μέσω της οδού του CYP.
Όσον αφορά τους αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (ACEI), υπάρχουν μόνο φαρμακοδυναμικά δεδομένα για την καπτοπρίλη, η οποία ορίζεται ως ασθενής αναστολέας της P-gp.
Γενικά δεν φαίνεται να υφίσταται ιδιαίτερο πρόβλημα από τη συγχορήγηση των φαρμάκων αυτών με την κολχικίνη.
β-Αναστολείς
Η καρβεντιλόλη, η βισοπρολόλη και η προπανολόλη είναι ένας ισχυροί αναστολείς της P-gp ενώ η μετοπρολόλη και η ατενολόλη δεν αλληλεπιδρούν με το σύστημα.
Άλλα Φάρμακα
Η αμιωδαρόνη και η δρονεδαρόνη θεωρούνται ισχυροί αναστολείς της P-gp. Αντιθέτως, η σοταλόλη δεν αναστέλλει το σύστημα P-gp.
Η ρανολαζίνη, ένας αναστολέας του CYP3A4 και της P-gp, μπορεί να οδηγήσει σε τοξικότητα όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με κολχικίνη.
Η διγοξίνη έχει επίσης συσχετισθεί με περιπτώσεις μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης όταν χρησιμοποιείται μαζί με κολχικίνη.
Επιμέλεια-Συγγραφή: Δρ. Νικόλαος Β. Καυκάς MD, FESC,Επεμβατικός Καρδιολόγος, Διευθυντής Καρδιολογικής Κλινικής ΓΝΑ ΚΑΤ, Μέλος ΔΣ Ελληνικής Καρδιολογικής Εταιρείας