Τα τελευταία χρόνια πληθώρα μελετών έχει δείξει ότι τα μικρά μη κωδικοποιούμενα RNA (microRNA) παίζουν βασικό ρόλο στη γονιδιακή έκφραση και εμπλέκονται σε μια πληθώρα κυτταρικών διεργασιών που περιλαμβάνουν το πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των κυττάρων, την απόπτωση καθώς και ην ανάπτυξη νοσογόνων καταστάσεων του καρδιαγγειακού.
Από το σύνολο του γονιδιώματος μόνο το 20% είναι κωδικοποιητικό και μεταφράζεται τελικά σε πρωτεΐνες. Το 80% αποτελείται από μη κωδικοποιητικές αλληλουχίες. Αυτό φαίνεται ότι αποτελεί ρυθμιστή της έκφρασης ή σίγασης των γονιδίων. Τα microRNA προέρχονται από μακρά πρωτογενή μεταγραφήματα (pri-miRNA) που ακολούθως διασπώνται από τη ριβονουκλεάση, Drosha στον πυρήνα για να σχηματίσουν τα πρόδρομα microRNA (Pre-microRNA). Τα pre-microRNA εξάγονται στο κυτταρόπλασμα και περαιτέρω υποβάλλονται σε επεξεργασία σε νουκλεοτιδικά microRNA από την ενδονουκλεάση Dicer. Μετά δεσμεύονται με τις Argonaut πρωτεΪνες μέσα στο σύμπλεγμά σίγασης που προκαλείται από RNA(RISC). Το RISC χρησιμοποιεί τον οδηγό κλώνο για να στοχεύσει τις μη μεταφραζόμενες περιοχές ́3 (‘3UTR) μεταγραφών γονιδίου με ζευγαρώματα νουκλεοτιδικών βάσεων. Τα microRNA είναι ρυθμιστές διαφόρων καρδιακών λειτουργιών, Κάθε microRNA έχει πολλαπλούς στόχους ενώ αντίστροφα κάθε γονίδιο ρυθμίζεται από πολλά microRNA.
Η συμμετοχή των microRNA σε διάφορες καρδιαγγειακές διαταραχές έχει διερευνηθεί σε in vivo και in vitro μελέτες μεταξύ των οποίων και η αρτηριακή υπέρταση.
Τα microRNA παίζουν ρόλο σε πολλές παθοφυσιολογικές διεργασίες στην αρτηριακή υπέρταση ενώ υπάρχουν πολλές μελέτες που τους αναδεικνύουν ως δυνητικούς βιοδείκτες.
Προηγούμενες μελέτες έχουν καταδείξει την μειωμένη έκφραση των microRNA-34b, micro RNA-361-5p, microRNA-362-5p τα οποί παίζουν σημαντικό ρόλο στην ομοιόσταση των γονιδίων που ελέγχουν το σύστημα ρενίνης αγγειοτασίνης αλδοστερόνης. Επιπλέον, η αυξημένη έκφραση των microRNA-34c-5p, microRNA-449b, microRNA-571, microRNA-765, microRNA-483-3p, microRNA-143/145, microRNA-21, microRNA-126, microRNA-196a, microRNA-132, microRNA-212, και microRNA-451 μπορεί να προκαλέσει δυσλειτουργία του ΡΑΑΣ και να αυξήσει την αρτηριακή πίεση.
Από την άλλη πλευρά η καρδιακή υπερτροφία στους ασθενείς με αρτηριακή υπέρτασή
Τα επίπεδα έκφρασης του microRNA-9 και του microRNA-126 φαίνεται να είναι σημαντικά χαμηλότερα στους υπερτασικούς ασθενείς σε σχέση με τα φυσιολογικά άτομα ενώ συσχετίζονται και με την ύπαρξη βλαβών σε όργανα στόχους. Tα παραπάνω nicroRNA θα μπορούσαν να αποδειχθούν αποτελεσματικοί βιοδείκτες για τους υπερτασικούς ασθενείς. Αντίθετα άλλα microRNA, όπως το microRNA-143 και το microRNA-145 έχει αποδειχθεί ότι έχουν αυξημένα επίπεδα στην υπέρταση. Επίσης, τα αυξημένα επίπεδα του microRNA-143 φαίνεται ότι αποτελούν παράγοντα κινδύνου για μελλοντική εμφάνιση αρτηριακής υπέρτασης. Ένα άλλο σημαντικό microRNA στην υπέρταση είναι το microRNA-21. Υπερέκφραση του οδηγεί σε αύξηση της αρτηρθακής πίεσης σε ανθρώπους ενώ φαίνεται ότι επιδρά άμεσα στο μιτοχονδριακό κυτόχρωμα b και για αυτό ευθύνεται και για την αύξηση του οξειδωτικού στρες.
Με την πρόοδο της κατανόησης και της λειτουργίας των microRNA στην αρτηριακή υπέρταση πραγματοποιήθηκαν πολλές πειραματικές μελέτες που τα χρησιμοποίησαν ως θεραπευτικούς στόχους.
Tα τελευταία χρόνια η έρευνα έχει στραφεί στα microRNA ως θεραπευτικούς στόχους και έχι προχωρήσει στην κλινική πράξη. Καταρχήν πολλές φαρμακευτικές εταιρείες παράγουν πάνελ microRNA για διαγνωστικούς σκοπούς. ¨Οσον αφορά το θεραπευτικό κομμάτι έχουν αναπτυχθεί παράγοντες που μιμούνται (microRNA mimics) ή ανταγωνίζονται (antagomiR) τα microRNA όμως τα πράγματα εδώ έχουν πολύ δρόμο έως ότου αυτά μπουν στην κλινική πράξη. Το Miravirsen (που παράγεται από τη Roche/Santaris) και το RG-101 (που παράγεται από τη Regulus Therapeutics), και σχεδιάσθηκαν για τη θεραπεία της ηπατίτιδας C, φαίνεται ότι δείχνουν το μέλλον. Τέλος και στην υπερλιπιδαιμια έχουν αναπτυχθεί παράγοντες μικρών τμημάτων silence RNA (siRNAs) ή μικρών μοριακών αναστολέων για την αναστολή της PCSK9.
Αυτή τη στιγμή υπάρχουν θεραπευτικοί προσανατολισμοί μέσω των microRNA για καρδιαγγειακές παθήσεις στην παραγωγή. Η εταιρεία miRagen Therapeutics παράγει το MGN-2677 για την αντιμετώπιση αγγειακών παθήσεων που χρησιμοποιεί το microRNA-143/145. Φαίνεται ότι στο μέλλον τα microRNA θα παίξουν σημαντικό ρόλο στην καρδιαγγειακή ιατρική και ίσως και στην αντιμετώπιση της αρτηριακής υπέρτασης.
Βιβλιογραφία
- Langley SR, Kunes J, Zicha J, Zidek V, Hubner N, Cook SA, Pravenec M, Aitman TJ, Petretto E. Systems level approaches reveal conservation of trans-regulated genes in the rat and genetic determinants of blood pressure in humans. Cardiovasc Res. 2013;97:653–665.
- Yang F, Li H, Du Y, Shi Q, Zhao L. Downregulation of microRNA‑34b is responsible for the elevation of blood pressure in spontaneously hypertensive rats. Mol Med Rep. 2017;15:1031–1036.
- Qi H, Liu Z, Liu B, Cao H, Sun W, Yan Y, Zhang L. micro-RNA screening and prediction model construction for diagnosis of salt-sensitive essential hypertension. Medicine (Baltimore). 2017;96:e6417.
- Jackson KL, Marques FZ, Watson AM, Palma-Rigo K, Nguyen-Huu TP, Morris BJ, Charchar FJ, Davern PJ, Head GA. A novel interaction between sympathetic overactivity and aberrant regulation of renin by miR-181a in BPH/2J genetically hypertensive mice. Hypertension. 2013;62:775–781.
- Wei LH, Huang XR, Zhang Y, Li YQ, Chen HY, Heuchel R, Yan BP, Yu CM, Lan HY. Deficiency of Smad7 enhances cardiac remodeling induced by angiotensin II infusion in a mouse model of hypertension. PLoS One. 2013;8:e70195.
- Leimena C, Qiu H. Non-coding RNA in the pathogenesis, progression and treatment of hypertension. Int J Mol Sci. 2018;19:927.
- Marques FZ, Campain AE, Tomaszewski M, Zukowska-Szczechowska E, Yang YH, Charchar FJ, Morris BJ. Gene expression profiling reveals renin mRNA overexpression in human hypertensive kidneys and a role for microRNAs. Hypertension. 2011;58:1093–1098.
- Feng Q, Tian T, Liu J, Zhang L, Qi J, Lin X. Deregulation of microRNA‑31a‑5p is involved in the development of primary hypertension by suppressing apoptosis of pulmonary:
- Kontaraki JE, Marketou ME, Zacharis EA, Parthenakis FI, Vardas PE. MicroRNA-9 and microRNA-126 expression levels in patients with essential hypertension: potential markers of target-organ damage. J. Am. Soc. Hypertens. 2014;8: 368–375
- Chen S, Chen R, Zhang T, Lin S, Chen Z, Zhao B, et al. Relationship of cardiovascular disease risk factors and noncoding RNAs with hypertension: a case-control study. BMC Cardiovasc. Disord. 2018:18:58.
- Li H, Zhang X, Wang F, Zhou L, Yin Z, Fan J, Nie X, Wang P, Fu XD,Chen C, Wang DW. MicroRNA-21 lowers blood pressure in spontaneous hypertensive rats by upregulating mitochondrial translation. Circulation. 2016;134:734–751.
- Friese RS, Altshuler AE, Zhang K, Miramontes-Gonzalez JP, et al. MicroRNA-22 and promoter motif polymorphisms at the Chga locus in genetic hypertension: Functional and therapeutic implications for gene expression and the pathogenesis of hypertension. Hum. Mol. Genet. 2013; 22, 3624–3640.
- Wahlquist C, Jeong D, Rojas-Muñoz A, Kho C, Lee A, Mitsuyama S, et al. Inhibition of miR-25 improves cardiac contractility in the failing heart. Nature 2014; 508, 531–535.
- Chakraborty C, Sharma AR, Sharma G, Doss CGP, Lee SS. Therapeutic miRNA and siRNA: Moving from Bench to Clinic as Next Generation Medicine. Mol. Ther. Nucleic Acids 2017;8, 132–143.
Μαρία Μαρκέτου, Διευθ. ΕΣΥ, Καρδιολογική Κλινική, ΠΑΓΝΗ