Συνταγογράφηση-Χορήγηση Αντιβιοτικών και Πρόκληση Κακοήθων Κοιλιακών Αρρυθμιών

Παρουσίαση περιστατικού

Άνδρας 69 ετών με ιστορικό χειρουργηθείσας στεφανιαίας νόσου (τριπλό by-pass προ 15 ετίας), σακχαρώδη διαβήτη και υπερλιπιδαιμίας διεκομίσθη στο Τμήμα Επειγόντων λόγω συγκοπτικού επεισοδίου.Από τον εργαστηριακό έλεγχο διαπιστώθηκε μια ήπια αύξηση τροπονίνης υψηλής ευαισθησίας (τιμή 62 ng/L με όριο τα 42 ng/L), ενώ δεν διαπιστώθηκαν ηλεκτρολυτικές διαταραχές ή άλλα παθολογικά ευρήματα. Από το ΗΚΓ επιφανείας (Εικόνα 1) διαπιστώθηκε παράταση του QTδιαστήματος (QTc 539ms) οπότε και ο ασθενής εισήχθη στην Καρδιολογική Υπομονάδα  για παρακολούθηση. Από το ιστορικό του ασθενούς αποκαλύφθηκε πώς είχε πρόσφατα ξεκινήσει αγωγή με σιπροφλοξασίνη 500mg δις ημερησίως λόγω λοίμωξης ουροποιητικού συστήματος.

Κατά τη νοσηλεία του ασθενούς καταγράφηκαν πολλά επεισόδια Torsades de pointes (TdP), κάποια από τα οποία χρειάστηκαν ηλεκτρική ανάταξη (Εικόνα 2), καθώς και επεισόδια μονόμορφης κοιλιακής ταχυκαρδίας (Εικόνα 3). Λίγα 24ωρα μετά τη διακοπή της σιπροφλοξασίνης, το διάστημα QT ομαλοποιήθηκε και ο ασθενής σταθεροποιήθηκε ηλεκτρικά χωρίς εμφάνιση περαιτέρω κοιλιακων αρρυθμιών.

Συζήτηση

Η παράταση του QT διαστήματος μπορεί να οφείλεται είτε σε βλάβη κληρονομούμενη μέσω γονιδίων ή να είναι προκαλούμενη από φάρμακα, ισχαιμία και ηλεκτρολυτικές διαταραχές (υποκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία)  προκαλόντας βλάβη στη λειτουργία των διαύλων hERG (IKr) και KvLQT1 (Iks), με αποτέλεσμα να παραβλάπτεται η έξοδος του καλίου στη φάση 3 του δυναμικού ενεργείας και να παρατείνεται η επαναπόλωση. Στις κληρονομούμενες βλάβες δεν ανήκουν μόνον αυτές που αφορούν το γονίδιο του διαύλου αλλά κι αυτές που αφορούν τη διακίνηση των νεοσυντηθέμενων ιοντικών διαύλων στην επιφάνεια των κυττάρων, ενώ και διαταραχές διαύλων Na⁺, Ca²⁺ μπορεί να προκαλέσουν παράταση QT και TdP.

Σε συνθήκες παρατεταμένης επαναπόλωσης δημιουργούνται χρονικές στιγμές συσσώρευσης ιόντων Ca²⁺ ενδοκυτταρίως λόγω της λειτουργίας των διάυλων τύπου L (Ιca,L). Οι προκαλούμενες πρώιμες μετεκπολώσεις αθροιζόμενες σε μια περιοχή κυττάρων μπορεί να προκαλέσουν στο υπόλοιπο μυοκάρδιο μετάδοση έκτακτης κοιλιακής συστολής η οποία να πυροδοτήσει αλληλουχία και άλλων κοιλιακών συστολών (πολύμορφη κοιλιακή ταχυκαρδία) λόγω δημιουγίας ετερογενών περιοχών αναπόλωσης.

Η λειτουργία των διαύλων καλίου παραβλάπτεται από χρήση φαρμάκων (κυρίως αντιψυχωτικών,αντιβιοτικών, αντιισταμινικών) (Πίνακας 1). Η πιθανότητα για TdP εξαρτάται από τη δοσολογία των φαρμάκων, διαταραχές στην απομάκρυνσή τους ή συνδυασμό τους. Παράγοντες που υπό την παρουσία των παραπάνω συνθηκών προδιαθέτουν για TdP είναι η  ηλικία >65, το γυναικείο φύλο, η βραδυκαρδία, το  ιστορικό long QT με προϋπάρχον QTc>500ms, αύξηση QTc>60ms με τη θεραπεία, οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου, υποκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία, υπασβεστιαιμία, υποθυρεοειδισμός, υποθερμία, καρδιακή ανεπάρκεια με χαμηλό κλάσμα εξώθησης και σχετικό ιστορικό TdP. Όσοι παράγοντες από αυτούς είναι αναστρέψιμοι πρέπει να διορθώνονται κατά τη θεραπεία τέτοιων ταχυκαρδιών και να παρακολουθείται διαχρονικά το QT σε θεραπευόμενους με ύποπτα φάρμακα.

Θεραπευτικά οι πρώιμες μετεκπολώσεις καταστέλλονται από το Μαγνήσιο, μέσω της αναστολής των διαύλων Ασβεστίου L. Το μαγνήσιο χορηγείται σε δόση 1-2gr ενδοφλεβίως αρχικά σε 30-60 δευτερόλεπτα και μπορεί να επαναληφθεί σε 5-15 λεπτά. Εναλλακτικά μπορεί να χορηγηθεί σε συνεχή ενδοφλέβια χορήγηση με ρυθμό 3-10mgr/min. Το μαγνήσιο είναι αποτελεσματικό ακόμη και σε ασθενείς με φυσιολογικά επίπεδα μαγνησίου στον ορό. Απαιτείται στενή παρακολούθηση του ασθενούς διότι το μαγνήσιο μπορεί να προκαλέσει καταστολή του νευρομυικού συστήματος.Ταχεία βηματοδότηση επίσης τερματίζει την αρρυθμία διότι αφενός μέσω πρόκλησης ταχυκαρδίας μειώνεται το διάστημα QT και αφετέρου στο επίκτητο long QT, παύσεις προηγούνται πριν την εμφάνιση των κακοήθων κοιλιακών ταχυκαρδιών. Στο συγγενές long QT στους μεν ενηλίκους μπορεί να προηγούνται παύσεις πριν την πρόκληση των αρρυθμιών στα δε παιδιά όχι. Η βηματοδότηση πρέπει να γίνεται με συχνότητα 90-110bpm μέχρι να ομαλοποιηθεί το διάστημα QT και οπωσδήποτε με συχνότητα που να υπερβαίνει τον αυτόχθονα ρυθμό. Ισοπροτερενόλη μπορεί να χρησιμοποιηθεί όταν τα επεισόδια της ριπιδοειδούς ταχυκαρδίας είναι προκαλούμενα από βραδυκαρδία και παύσεις. Χορηγείται ενδοφλεβίως με ρυθμό που να διατηρεί την καρδιακή συχνότητα πάνω από 90 bpm. Επί αιμοδυναμικής αστάθειας απαιτείται ανάταξη με απινίδωση.

H σιπροφλοξασίνη που αναφέρθηκε στο δικό μας περιστατικό είναι από τα συχνότερα χορηγούμενα αντιβιοτικά ιδίως για παθήσεις ουροποιητικού και δέρματος.  Καρδιακές κοιλιακές αρρυθμίες μετά από λήψη σιπροφλοξασίνης εμφανίζονται σε όλες τις ηλικιακές ομάδες, με υπεροχή του ανδρικού φύλου. Η οδός χορήγησης (i.v. ή p.o.) δεν φαίνεται να παίζει σημαντικό ρόλο ενώ ο χρόνος έναρξης αναφέρθηκε ότι είναι από αρκετές ώρες έως και 4 ημέρες μετά την πρώτη λήψη σιπροφλοξασίνης. Στις περισσότερες περιπτώσεις στη βιβλιογραφία υπήρχε και συγχορήγηση και άλλων φαρμάκων που ευθύνονται για επιμήκυνση του διαστήματος QT, ενώ παράγοντες κινδύνου, όπως προϋπάρχουσα καρδιακή νόσος, διάρροια, κατάθλιψη και διαταραχές ηλεκτρολυτών ενισχύουν την ευαλωτότητα στην ανάπτυξη TdP. Μέχρι στιγμής έχει προταθεί ηλεκτροκαρδιογραφική παρακολούθηση για ασθενείς που λαμβάνουν τέτοια φάρμακα κατά την έναρξη της θεραπείας με σιπροφλοξασίνη. Αν και αυτό μπορεί να βοηθήσει στην αναγνώριση της παράτασης του QT, δεν μπορούν να ωφεληθούν όλοι οι ασθενείς οπότε και απαιτείται προσοχή στην κλινική πράξη. Φαίνεται λογικό να αποφεύγεται ή να χρησιμοποιείται προσεκτικά η σιπροφλοξασίνη σε ασθενείς με  συνυπάρχοντες παράγοντες κινδύνου και ταυτόχρονη χρήση φαρμάκων που παρατείνουν το QT.

Βιβλιογραφία

1. Roden DM. Cellular basis of drug-induced torsades de pointes. Br J Pharmacol. 2008Aug;154(7):1502-7. doi: 10.1038/bjp.2008.238. Epub 2008 Jun 16. PMID: 18552874; PMCID:PMC2492095.
2. Altmann D, Eggmann U, Ammann P. MedikamentösinduzierteVerlängerung des QT-Intervalls [Drug induced QT prolongation]. Wien KlinWochenschr. 2008;120(5-6):128-35. German. doi:10.1007/s00508-008-0940-6. PMID: 18365152.
3. Redfern WS, Carlsson L, Davis AS, Lynch WG, MacKenzie I, Palethorpe S, Siegl PK, Strang I, Sullivan AT, Wallis R, Camm AJ, Hammond TG. Relationships between preclinical cardiac electrophysiology, clinical QT interval prolongation and torsade de pointes for a broad range of drugs: evidence for a provisional safety margin in drug development. Cardiovasc Res. 2003Apr 1;58(1):32-45. doi: 10.1016/s0008-6363(02)00846-5. PMID: 12667944.
4. Farzam K, Tivakaran VS. QT Prolonging Drugs. 2020 Nov 27. In: StatPearls [Internet]. TreasureIsland (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan–. PMID: 30521285.
5. www.qtdrugs.org
6. Pearson EC, Woosley RL. Qt prolongation and torsades de pointes among methadone users: reports to the FDA spontaneous reporting system. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2005;14: 747-53.

Επιμέλεια: Χρήστος Μαντής, Γεώργιος Βελυσσάρης, Νικόλαος Καυκάς,Καρδιολογική Κλινική Γενικού  Νοσοκομείου Αττ ΚΑΤ