Σε περίπτωση αγγειακής βλάβης, η πρωτεΐνη λειτουργεί ως διακόπτης για την ενεργοποίηση της φλεγμονής και έτσι ενισχύει τη βλάβη.
Μετά από βλάβη των αιμοφόρων αγγείων, οι θεραπευτικές διαδικασίες μπορεί να ξεφύγουν από τον έλεγχο και να γίνουν οι ίδιες παθολογικές, όπως για παράδειγμα στην αρτηριοσκλήρωση.
Ερευνητές του Ινστιτούτου Max Planck για την Καρδιολογική και Πνευμονολογική Έρευνα έχουν πλέον αποδείξει ότι η GPR153, μια πρωτεΐνη από την ομάδα των υποδοχέων που συνδέονται με την πρωτεΐνη G, είναι σε μεγάλο βαθμό υπεύθυνη για αυτό.
Σε περίπτωση αγγειακής βλάβης, η πρωτεΐνη λειτουργεί ως διακόπτης για την ενεργοποίηση της φλεγμονής και έτσι ενισχύει τη βλάβη. Η GPR153 θα μπορούσε επομένως να αποτελέσει σημείο εκκίνησης για μια θεραπεία που θα μπορούσε να μετριάσει τις ασθένειες του αγγειακού συστήματος.
Οι συζευγμένοι υποδοχείς με πρωτεΐνη G είναι μια μεγάλη ομάδα πρωτεϊνών που συμμετέχουν στη ρύθμιση μιας ποικιλίας κυτταρικών διεργασιών.
Είναι ουσιαστικά υπεύθυνοι για την επικοινωνία μεταξύ των κυττάρων και εντός των κυττάρων.
Παρόλο που αρκετοί από αυτούς τους υποδοχείς είναι γνωστοί ως μόρια, μέχρι σήμερα δεν είναι γνωστή η πραγματική τους λειτουργία.
Ένα από αυτά τα μόρια, που ονομάζεται ορφανός υποδοχέας, είναι το GPR153.
Η πρωτεΐνη αυτή βρίσκεται στην κυτταρική μεμβράνη τόσο των λείων μυϊκών κυττάρων του αγγειακού τοιχώματος όσο και στο εσωτερικό στρώμα των κυττάρων, που ονομάζεται ενδοθηλιακά κύτταρα.
Η ομάδα εργασίας της Nina Wettschureck (DZHK PI) από το Ινστιτούτο Max Planck για την Έρευνα της Καρδιάς και των Πνευμόνων κατάφερε να αποκρυπτογραφήσει τη λειτουργία της πρωτεΐνης.
Αρχικά, οι ερευνητές του Max Planck διαπίστωσαν σε ποντίκια με διάφορες βλάβες στα αγγειακά τοιχώματα ότι, ως συνέπεια αυτών των βλαβών, η παραγωγή του υποδοχέα στα κύτταρα αυξάνεται
Παράλληλα, η ερευνητική ομάδα βρήκε αυξημένα επίπεδα GPR153 σε δείγματα ασθενών με αρτηριοσκλήρωση. “Το θεωρήσαμε σαφή ένδειξη ότι το GPR153 παίζει ρόλο στις βλάβες του αγγειακού τοιχώματος”, δήλωσε ο Jingchen Shao, πρώτος συγγραφέας της μελέτης.
Μετά από μια βλάβη, στα αγγειακή τοιχώματα λαμβάνουν χώρα χαρακτηριστικές διεργασίες: στα ενδοθηλιακά κύτταρα προκαλείται φλεγμονώδης ενεργοποίηση. Αυτό προσελκύει αυξημένα ανοσοκύτταρα. Η βλάβη του ενδοθηλίου επηρεάζει επίσης τα γειτονικά κύτταρα του λείου μυός. Αυτά αρχίζουν να διαιρούνται και να μεταναστεύουν προς το ενδοθήλιο. Έτσι μπορεί να δημιουργηθεί ένα νέο στρώμα στην αγγειακή τοιχώματα, το λεγόμενο νεοενδοθήλιο.
“Η μελέτη μας δείχνει τώρα ότι το GPR 153 είναι ένας σημαντικός διακόπτης για αυτές τις διαδικασίες, και μάλιστα με αρνητικό τρόπο”, αναφέρει ο Shao.
Σε ποντίκια που δεν έχουν GPR153 στα κύτταρα των λείων μυών, η ανάπτυξη των κυττάρων των λείων μυών μετά από βλάβη είναι σημαντικά μειωμένη και η δημιουργία νεοενδομυίας είναι αντίστοιχα μειωμένη.
“Αντίστροφα, αυτό σημαίνει ότι το GPR153 προωθεί και ενισχύει τη βλάβη του αγγειακού τοιχώματος», λέει ο Shao.
Σε περαιτέρω πειράματα, οι ερευνητές του Bad Nauheim έδειξαν πώς λειτουργεί το GPR153 σε μοριακό επίπεδο: το επίκεντρο είναι μια ουσία-αγγελιοφόρος στα κύτταρα, το cAMP. Το GPR153 αναστέλλει την παραγωγή του. Εάν το GPR153 απουσιάζει, αναπτύσσεται ένα σημαντικά υψηλότερο επίπεδο cAMP. Αυτό έχει συνέπειες για τα κύτταρα και τη βλάβη του αγγειακού τοιχώματος: “Από τη μία πλευρά, οι οδοί σηματοδότησης που προστατεύουν τα κύτταρα γίνονται πιο ενεργές. Από την άλλη πλευρά, ένα υψηλό επίπεδο cAMP επιβραδύνει τις οδούς σηματοδότησης που ενισχύουν τις φλεγμονώδεις αντιδράσεις και διεγείρουν την κυτταρική διαίρεση”, εξηγεί η Nina Wettschureck, επικεφαλής της ομάδας στο Ινστιτούτο Max Planck και διευθύντρια της μελέτης.
Είναι ενδιαφέρον ότι παρόμοια αποτελέσματα παρατηρούνται όταν το GPR153 απενεργοποιείται στα ενδοθηλιακά κύτταρα: λόγω της μειωμένης φλεγμονώδους ενεργοποίησης, λιγότερα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος προσκολλώνται στο ενδοθήλιο και μεταναστεύουν λιγότερο στον ιστό. Αυτό μετριάζει την φλεγμονώδη αντίδραση και περιορίζει έτσι τη βλάβη.
Ποντίκια στα οποία το GPR153 απενεργοποιήθηκε στοχευμένα στα ενδοθηλιακά κύτταρα του εγκεφάλου παρουσίασαν εντυπωσιακές βελτιώσεις σε μοντέλα σκλήρυνσης κατά πλάκας και εγκεφαλικού επεισοδίου σε σύγκριση με τα ζώα ελέγχου: “Διαπιστώσαμε λιγότερες φλεγμονώδεις εστίες στον εγκέφαλο αυτών των ποντικιών, λιγότερα ανοσοκύτταρα είχαν μεταναστεύσει και τα ζώα παρουσίαζαν λιγότερα νευρολογικά συμπτώματα”, συνοψίζει ο Shao.
Οι υποδοχείς που συνδέονται με πρωτεΐνες G (GPCR) είναι εξαιρετικά επιτυχημένοι στόχοι φαρμάκων, αλλά η λειτουργία ορισμένων GPCR είναι ακόμη εντελώς άγνωστη.
Ένας από αυτούς τους μυστηριώδεις υποδοχείς είναι ο GPR153. Ο GPR153 ρυθμίζεται προς τα πάνω στα αγγειακά κύτταρα ως αντίδραση σε βλάβες και συμβάλλει στην φλεγμονώδη ενεργοποίησή τους και στην αποδιαφοροποίησή τους.
Η κυτταροτυπική αδρανοποίηση του GPR153 εμποδίζει την αποδιαφοροποίηση των λείων μυϊκών κυττάρων και τη φλεγμονή του ενδοθηλίου. Ως αποτέλεσμα, τα κυτταροτυπικά νοκ-άουτ ποντίκια προστατεύονται σε μοντέλα ασθενειών όπως η νεοενδοθηλιακή ανάπτυξη, ο εγκεφαλικός επεισόδιο ή η σκλήρυνση κατά πλάκας.
Συνοψίζοντας, μπορεί να ειπωθεί ότι το GPR153 αποτελεί έναν ενδιαφέρον στόχο για την παράλληλη αναστολή της φλεγμονής του ενδοθηλίου και της αποδιαφοροποίησης των λείων μυϊκών κυττάρων.
Από την άποψη των ερευνητών του Max Planck, τα ευρήματα της μελέτης υποδεικνύουν νέους θεραπευτικούς στόχους.
“Τα δεδομένα μας δείχνουν ότι το GPR153 ενισχύει τις βλαβερές διεργασίες στα τραυματισμένα αιμοφόρα αγγεία. Επομένως, το επόμενο βήμα είναι να διερευνήσουμε τρόπους για τον στοχευμένο αναστολή της παραγωγής του σε περίπτωση αγγειακής βλάβης ή για τον αποκλεισμό της δραστηριότητας της πρωτεΐνης», λέει η Wettschureck.
Πηγές:
Γερμανικό Ινστιτούτο για την καρδιαγγειακή έρευνα Ινστιτούτο Μax Plank, www.iatronet.gr
