Χλωροκίνη και παράταση του QT διαστήματος: θεραπευτικός αλγόριθμος

Εισαγωγή

Έχουν περάσει πάνω από τρεις μήνες από τότε ξεκίνησε η νέα μάστιγα της σύγχρονης εποχής και περισσότεροι από μισό εκατομμύριο άνθρωποι έχουν προσβληθεί από τον κορωνοϊό της σοβαρής οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (SARS-CoV-2).¹ Η προκαλουμένη από το νέο κορωνοϊό λοίμωξη (COVID 19) είχε μοιραία κατάληξη σε 32000 περίπου συνάνθρωπους μας μέχρι τώρα.¹ Είναι επιτακτική επομένως η ανάγκη της άμεσης αναχαίτισης και αντιμετώπισης της ανεξέλεγκτης αυτής πανδημίας.

Νέες Θεραπείες; – Προφίλ ασφαλείας

Τις τελευταίες μέρες, ο φόβος και η ανασφάλεια δίνουν δειλά, δειλά τη θέση τους στην ελπίδα, τουλάχιστον σε ότι αφορά στις προσπάθειες θεραπείας της COVID -19 .

Η υδροξυχλωροκίνη (πιθανά σε συνδυασμό με την αζιθρομυκίνη) και η χλωροκίνη είναι τα νέα «ιατρικά θαύματα» με βάση ανακοινώσεις και μικρές μελέτες. ^2,3,4

Μια πρόσφατη μικρή μελέτη από τους Gautret et al. έδειξε σημαντική μείωση του ιϊκού φορτίου σε ασθενείς που έλαβαν υδροξυχλωροκίνη και αζιθρομυκίνη.⁵ Αυτό είχε ως αποτέλεσμα την εκτός τρεχουσών οδηγιών χρήση της υδροξυχλωροκίνης στη θεραπεία της COVID-19. ⁶

Αν και μπορεί να χρειαστούν μήνες για να επιβεβαιωθούν ή όχι τα ενθαρρυντικά αυτά αποτελέσματα σε ευρύτερες και καλύτερα σχεδιασμένες μελέτες, γνωρίζουμε αρκετά καλά το προφίλ ασφάλειας αυτών των φαρμάκων.

Είναι ευρέως γνωστό εδώ και πολλά χρόνια τόσο η χλωροκίνη όσο και η υδροξυχλωροκίνη έχουν εγκριθεί από διεθνείς οργανισμούς σε Αμερική και Ευρώπη και χρησιμοποιούνται στον ερυθηματώδη λύκο, τη ρευματοειδή αρθρίτιδα και την ελονοσία.⁷

Δεδομένα χρόνων δείχνουν ότι αυτά τα φάρμακα μπορούν να προκαλέσουν παράταση του QT διαστήματος στο ΗΚΓ και να οδηγήσουν σε επικίνδυνες κοιλιακές αρρυθμίες, όπως η torsade de pointes (TdP), καθώς και σε αιφνίδιο καρδιακό θάνατο.⁸ Αυτά τα φάρμακα μπορούν να παρατείνουν το QT διάστημα ακόμη και όταν λαμβάνονται στις συνιστώμενες δόσεις.

QT διάστημα και Φάρμακα

Το διάστημα QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα είναι ο χρόνος από την αρχή του συμπλέγματος QRS, που αντιπροσωπεύει την κοιλιακή εκπόλωση, μέχρι το τέλος του κύματος Τ, που προκύπτει από την κοιλιακή επαναπόλωση.⁹(Εικόνα 1)

Το φυσιολογικό διάστημα QT είναι κάτω από 400 έως 440 χιλιοστά του δευτερολέπτου (ms). Οι γυναίκες μπορούν να έχουν μεγαλύτερο διάστημα QT από τους άνδρες. Λόγω των επιδράσεων του καρδιακού ρυθμού, χρησιμοποιείται συχνά το διορθωμένο διάστημα QT (QTc) που υπολογίζεται από ειδικoύς τύπους όπως οι τύποι Bazett (QTcB=QT/RR^1/2) και Fredericia (QTcFri=QT/RR^1/3). Όταν το QRS είναι ευρύ χρησιμοποιούμε τον τύπο: προσαρμοσμένο QTc  = QTc – (QRS – 100 ms)

Γενικά, φυσιολογικές θεωρούνται τιμές του QTc, <460 ms πριν την εφηβεία, <470 ms στους άνδρες και <480 ms στις γυναίκες. ⁹

Κάθε φορά που εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης φαρμάκων που παρατείνουν το QT διάστημα όπως η υδροξυχλωροκίνη και η χλωροκίνη στους ασθενείς με COVID-19, πρέπει να λαμβάνονται μέτρα εξάλειψης ή περιορισμού των δυνητικών κινδύνων: ⁹

1. ΗΚΓ με αξιολόγηση του QTc διαστήματος
2. Αποφυγή μη απαραίτητων φαρμάκων που επίσης παρατείνουν το QT διάστημα
3. Διακοπή μη απαραίτητων φαρμάκων που παρατείνουν το QT διάστημα
4. Προσδιορισμός και διόρθωση ηλεκτρολυτικών διαταραχών (καλίου, μαγνησίου, ασβεστίου)
5. Αξιολόγηση συννοσηροτήτων που μπορεί να αυξήσουν τα θεραπευτικά επίπεδα των φαρμάκων όπως η νεφρική βλάβη ή η ηπατική νόσος.

Τέλος η χρήση ειδικών αλγορίθμων που λαμβάνουν υπόψιν τόσο τον ενδεχόμενο αρρυθμιολογικό κίνδυνο όσο και το πιθανό όφελος από τη χορήγηση των όποιων θεραπειών βοηθούν ακόμα περισσότερο στην όσο το δυνατόν ασφαλέστερη θεραπευτική αντιμετώπιση της COVID-19.

Αλγόριθμος θεραπείας COVID-19 με βάση το QT διάστημα

Ένας τέτοιος αλγόριθμος προτάθηκε πρόσφατα από τον Ackerman και τους συνεργάτες του (Εικόνα 2).¹⁰

Έτσι οι ασθενείς με αρχική τιμή QTc μεγαλύτερη ή ίση των 500 ms και εκείνοι που εμφανίζουν αύξηση του QTc μεγαλύτερη ή ίση των 60 ms από την αρχική τιμή μετά την έναρξη της θεραπείας με ένα ή περισσότερα φάρμακα που επιμηκύνουν το QTc, έχουν αυξημένο κίνδυνο αρρυθμιολογικών συμβαμάτων και αιφνιδίου καρδιακού θανάτου.

Ωστόσο, σε ασθενείς με COVID-19 και QTc μεγαλύτερο ή ίσο των 500 ms, οι οποίοι παρουσιάζουν προοδευτική επιδείνωση ή διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο αναπνευστικών επιπλοκών λόγω προχωρημένης ηλικίας, ανοσοκαταστολής ή άλλων υψηλού κινδύνου χαρακτηριστικών, το πιθανό όφελος από τα συγκεκριμένα φάρμακα μπορεί να υπερβαίνει τον κίνδυνο αρρυθμίας.

Από την άλλη, ασθενείς κάτω των 40 ετών με ήπια συμπτώματα και QTc μεγαλύτερο ή ίσο των 500 ms μπορεί να επιλέξουν να αποφύγουν τη θεραπεία εντελώς, καθώς ο κίνδυνος αρρυθμίας μπορεί να υπερτερεί κατά πολύ του κινδύνου εμφάνισης του συνδρόμου οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας που σχετίζεται με τη COVID-19.

Ευτυχώς οι ασθενείς με τιμή QTc μεγαλύτερη ή ίση των 500 ms αποτελούν μικρό μόνο ποσοστό, περίπου 1%. Ωστόσο, αν και το ποσοστό των ατόμων που δυνητικά βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο είναι μικρό, δεδομένης της πανδημικής φύσης της COVID-19, ο απόλυτος αριθμός των ατόμων που ενδέχεται να διατρέχουν κίνδυνο για θανατηφόρες αρρυθμίες είναι μεγάλος.

Είναι σημαντικό ωστόσο, ότι η συντριπτική πλειοψηφία των ασθενών – περίπου το 90%- εκτιμάται ότι έχει φυσιολογικό QTc διάστημα. Σε αυτούς τους τελευταίους, ο αρρυθμιολογικός κίνδυνος είναι χαμηλός και η θεραπεία με χλωροκίνη / υδροξυχλωροκίνη (ή άλλες φαρμακοθεραπείες COVID-19 που παρατείνουν το QTc) πρέπει να ξεκινήσει χωρίς καθυστέρηση.

Σε κάθε περίπτωση που επιβάλλεται η χορήγηση τέτοιων φαρμάκων σε ασθενείς με COVID-19, πρέπει να ληφθούν όλα τα μέτρα εκείνα που ενδεχομένως μετριάζουν τον αρρυθμιολογικό κίνδυνο.

Επιπλέον πρέπει να σταθμίζεται ο λόγος κινδύνου οφέλους που εξαρτάται ωστόσο σημαντικά από το εάν τελικά η υδροξυχλωροκίνη, με ή χωρίς αζιθρομυκίνη, είναι πραγματικά μια αποτελεσματική θεραπεία έναντι του COVID-19.

Επίλογος

Όλοι μαζί και ο καθένας χωριστά καλούμαστε να αντιμετωπίσουμε μια πρωτοφανή, μια πρωτόγνωρη κατάσταση, που όχι μόνο βρίσκεται στο ξεκίνημα της αλλά και είναι δύσκολα προβλέψιμη η εξέλιξή της. Μια κρίση της οποίας η εξέλιξη καθορίζεται περισσότερο ίσως από την ατομική παρά τη συλλογική συμπεριφορά.

Το πλύσιμο των χεριών και η κοινωνική απομάκρυνση είναι βασικά συστατικά των προσπαθειών αναχαίτησης της διάδοσης και εξάπλωσης του ιού. Η ανάπτυξη ενός εμβολίου παρά το ότι προχωρά με πρωτοφανή ταχύτητα δεν αναμένεται να ολοκληρωθεί πριν από τουλάχιστον 12-18 μήνες.

Εν τω μεταξύ, υπάρχει η ελπίδα ότι ένα ανθελονοσιακό φάρμακο που έχει ανακαλυφθεί και χρησιμοποιείται εδώ και πολύ καιρό, η υδροξυχλωροκίνη, μπορεί να είναι αποτελεσματική στη θεραπεία της COVID-19. Αν αυτό επιβεβαιωθεί, η λήψη κατάλληλων προστατευτικών μέτρων όπως ο συγκεκριμένος αλγόριθμος παρακολούθησης του QTc, θα βοηθήσει στην πρόληψη ή τουλάχιστον στη σημαντική ελαχιστοποίηση των επαγόμενων από τα φάρμακα κοιλιακών αρρυθμιών και του αιφνίδιου καρδιακού θανάτου.

Βιβλιογραφία

1.      https://www.worldometers.info/coronavirus

2.      Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, Xu M, Shi Z, Hu Z, Zhong W, Xiao G. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020 Mar;30(3):269-271.

3.      Yao X, Ye F, Zhang M, Cui C, Huang B, Niu P, Liu X, Zhao L, Dong E, Song C, Zhan S, Lu R, Li H, Tan W, Liu D. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis. 2020 Mar 9.

4.      Gao J, Tian Z, Yang X. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends. 2020 Mar 16;14(1):72-73

5.      Gautret P, Lagier J, Parola P, Hoang V, Meddeb L, Mailhe M, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID‐19: results of an open‐label non‐randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents – In Press 17 March 2020

6.      Kupferschmidt K., Cohen J. WHO launches global megatrial of the four most promising coronavirus treatments. Science. March 22, 2020. Accessed March 23, 2020 https://www.sciencemag.org/news/2020/03/who-launches-global-megatrial-four-most-promising-coronavirus-treatments

7.      Hydroxychloroquine. Lexi-drugs. Lexicomp. Wolters Kluwer Health Inc. Riverwoods, IL. http://online.lexi.com.  Accessed March 23, 2020.

8.      Woosley RL, Heise CW , Gallo T, Tate J, Woosley D and Romero KA,  www.CredibleMeds.org,  QTdrugs List, Accessed March 23, 2020. AZCERT Inc. 1822 Innovation Park Dr., Oro Valley, AZ  85755.

9.      Kallergis EM, Goudis CA, Simantirakis EN, Kochiadakis GE, Vardas PE. Mechanisms, risk factors, and management of acquired long QT syndrome: a comprehensive review. ScientificWorldJournal. 2012;2012:212178.

10.    John R. Giudicessi, Peter A. Noseworthy, Paul A. Friedman, and Michael J. Ackerman Mayo Clinic Proceedings March 25, 2020

Επιμέλεια Ελευθέριος Μιχαήλ Καλλέργης Md, PhD, FESC