Μελέτη COMPASS και ανάλυση υπό ομάδων της (subgroup analysis)

Η μελέτη COMPASS(Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Strategies) είναι η μεγαλύτερη μελέτη δευτερογενούς πρόληψης αθηρωσκληρωτικών καρδιαγγειακών παθήσεων (atheroscleroticcardiovasculardisease (ASCVD) που έχει δημοσιευτεί τα τελευταία χρόνια(2017).(1) Λόγω πρόσφατης τιμολόγησης της ριβαροξαμπάνης των 2.5 mg, ο σκοπός της παρούσας ανασκόπησης είναι να υπενθυμίσει τα βασικά ευρήματα της μελέτης και να αναλύσει με λεπτομερέστερο τρόπο τα αποτελέσματα των υποομάδων.

Η μελέτη έδειξε ότισε πληθυσμό 27.395 ασθενών με σταθερή αθηροσκληρωτική νόσο(90.6% έπασχαν από στεφανιαία νόσο [ΣΝ]και 27.3% από περιφερική αρτηριακή νόσο[ΠΑΝ] ο συνδυασμός αντιπηκτικού και αντιαιμοπεταλιακού(ριβαροξαμπάνη- ασπιρίνη) (dualpathwayinhibition- DPI), σχετίστηκε με λιγότερα καρδιαγγειακά συμβάντα, αλλά περισσότερες αιμορραγικές επιπλοκές, σε σύγκριση με την μονοθεραπεία με ασπιρίνη.(1)

Ο στόχος της μελέτης ήταν να συγκρίνει στρατηγικές αντιθρομβωτικής θεραπείας που περιλάμβαναν την χορήγηση ριβαροξαμπάνης, σε ασθενείς με σταθερή αθηροσκληρωτική νόσο.

Σχεδιασμός μελέτης:Επρόκειτο για τυχαιοποιημένη,  πολυκεντρική, διεθνή,διπλή τυφλήμελέτη που διεξήχθη από το 2013 έως το 2016.  Συμπεριλήφθηκαν 27.395 ασθενείς(μέση ηλικία 78 έτη,23% γυναίκες, 38% διαβητικοί). Οι συμμετέχοντες τυχαιοποιήθηκαν είτε σε λήψη ριβαροξαμπάνης 2.5 mg δις ημερησίως σε συνδυασμό με ασπιρίνη (n = 9.152), είτε σε μονοθεραπεία με ριβαροξαμπάνη 5 mg δις ημερησίως (n = 9.117) , είτε σε μονοθεραπεία με ασπιρίνη (n = 9.126).Ημέση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 23 μήνες. Για τους ασθενείς με σταθερή αθηροσκληρωτική νόσο, το ερώτημα που τίθεται στην καθημερινή κλινική πράξη είναι ποιός είναι ο ασθενής που θα ωφεληθεί από τον συνδυασμό ριβαροξαμπάνης και ασπιρίνης.  Για να απαντηθεί αυτό το ερώτημα, πρέπει να ληφθούν υπόψιν τα  κριτήρια εισόδου και αποκλεισμού της μελέτης.

Κριτήρια ένταξης:

• Σταθερή κλινικά αθηροσκληρωτική νόσος σε δύο ή παραπάνω αγγειακά στρώματα ή δύο επιπρόσθετοι παράγοντες κινδύνου (ενεργός καπνιστής, διαβήτης, νεφρική ανεπάρκεια, καρδιακή ανεπάρκεια, ιστορικό ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου προ τουλάχιστον ενός μηνός, μη οφειλόμενου σε αιμορραγία ή λιποϋαλίνωση).

Κριτήρια αποκλεισμού:

• Υψηλός αιμορραγικός κίνδυνος.
• Πρόσφατο ισχαιμικό, αιμορραγικό ή οφειλόμενο σε λιποϋαλίνωση εγκεφαλικό επεισόδιο.
• Σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια.
• Προχωρημένηνεφρικήνόσος(GFR] <15).
• Λήψη διπλής αντιαιμοπεταλιακής ή αντιπηκτικής αγωγής.

• Πτωχό προσδόκιμο επιβίωσης.

H μελέτη τερματίστηκε πρόωρα, λόγω επίτευξης του ενδιάμεσου ορίου αποτελεσματικότητας από τον συνδυασμό ριβαροξαμπάνης συν ασπιρίνης.

Κύρια ευρήματα:

Το σύνθετο πρωτογενές καταληκτικό σημείο, που περιλάμβανε καρδιαγγειακό(ΚΑ) θάνατο, έμφραγμα μυοκαρδίου(ΕΜ) ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο(ΑΕΕ), συνέβη σε 4.1% των συμμετεχόντων στην ομάδα του DPI, σε 4.9% των συμμετεχόντων στην ομάδα μονοθεραπείας με ριβαροξαμπάνη και σε 5.4% των συμμετεχόντων στην ομάδα μονοθεραπείας με ασπιρίνη (p< 0.001 για τον συνδυασμό ριβαροξαμπάνης και ασπιρίνης έναντι μονοθεραπείας με ασπιρίνη; p = 0.12 για μονοθεραπεία με ριβαροξαμπάνη έναντι μονοθεραπείας με ασπιρίνη). Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας παρέμεινε ίδιο για όλες τις υποομάδες που ελέγχθηκαν.

Δευτερογενή καταληκτικά σημεία:

• Θνητότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας: 3.4% στην ομάδα DPI, έναντι 4.0% στην ομάδα μονοθεραπείας με ριβαροξαμπάνη, έναντι 4.1% στην ομάδα μονοθεραπείας με ασπιρίνη (p = 0.01 για τον συνδυασμό ριβαροξαμπάνης και ασπιρίνης έναντι μονοθεραπείας με ασπιρίνη; p = 0.67 για μονοθεραπεία με ριβαριξαμπάνη έναντι μονοθεραπείας με ασπιρίνη).

• Εγκεφαλικό επεισόδιο οποιασδήποτε αιτιολογίας: 0.9% στην ομάδα DPI, έναντι 1.3% στην ομάδα μονοθεραπείας με ριβαροξαμπάνη, έναντι 1.6% στην ομάδα μονοθεραπείας με ασπιρίνη (p< 0.001 για τον συνδυασμό ριβαροξαμπάνης και ασπιρίνης έναντι μονοθεραπείας με ασπιρίνη; p = 0.12 για μονοθεραπεία με ριβαριξαμπάνη έναντι μονοθεραπείας με ασπιρίνη).

• Ισχαιμικό ΑΕΕ: 0.7% στην ομάδα DPI, έναντι 0.9% στην ομάδα μονοθεραπείας με ριβαροξαμπάνη, έναντι 1.4% στην ομάδα μονοθεραπείας με ασπιρίνη (p< 0.001 για τον συνδυασμό ριβαροξαμπάνης και ασπιρίνης έναντι μονοθεραπείας με ασπιρίνη; p = 0.004 για μονοθεραπεία με ριβαροξαμπάνη έναντι μονοθεραπείας με ασπιρίνη).

• Αιμορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο: 0.2% στην ομάδα DPI, έναντι 0.3% στην ομάδα μονοθεραπείας με ριβαροξαμπάνη, έναντι 0.1% στην ομάδα μονοθεραπείας με ασπιρίνη (p = 0.33 για τον συνδυασμό ριβαροξαμπάνης και ασπιρίνης έναντι μονοθεραπείας με ασπιρίνη; p = 0.005 για μονοθεραπεία με ριβαριξαμπάνη έναντι μονοθεραπείας με ασπιρίνη).

• Σοβαρή αιμορραγία: 3.1% στην ομάδα DPI, έναντι 2.8% στην ομάδα μονοθεραπείας με ριβαροξαμπάνη, έναντι 1.9% στην ομάδα μονοθεραπείας με ασπιρίνη. Οι σοβαρές αιμορραγίες αναλύονται επί μέρους στη συνέχεια.

• Διάγνωση καρκίνου: 4.0% στην ομάδα DPI, έναντι 4.0% στην ομάδα μονοθεραπείας με ριβαροξαμπάνη, έναντι 3.8% στην ομάδα μονοθεραπείας με ασπιρίνη. Στο 77.1% των περιπτώσεων, η διάγνωση καρκίνου του γαστρεντερικού συστήματος συνέβη εντός έξι μηνών από ένα συμβάν γαστρεντερικής αιμορραγίας, ενώ στο 88.7% των περιπτώσεων, η διάγνωση καρκίνου του ουροποιογεννητικού συστήματος συνέβη εντός έξι μηνών από ένα συμβάν αιμορραγίας του ουροποιογεννητικού συστήματος.

Ανάλυση υποομάδων

Σε μια μεγάλη, καλά σχεδιασμένη μελέτη, η ανάλυση των υποομάδων πρέπει να συμφωνεί με τα αποτελέσματα της κύριας μελέτης. Τα αποτελέσματα των αναλύσεων υποομάδων πρέπει να ερμηνεύονται με επιφυλακτικότητα και έχουν μεγαλύτερη αξία όταν έχουν προσχεδιασθεί(adhoc) παρά όταν η ανάλυση γίνεται εκ των υστέρων(posthoc)(2).

COMPASS– PAD:  Ανάμεσα σε 7.470 συμμετέχοντες με ΠΑΝ (peripheralarterialdisease- PAD), 4.129 έπασχαν από συμπτωματική περιφερική αγγειακή νόσο, 1.919 έπασχαν από καρωτιδική νόσο και 1.422 έπασχαν από συνδυασμό στεφανιαίας νόσου και σφυροβραχιόνιου δείκτη < 0.9.(3)

• Η διάμεση μέση παρακολούθηση ήταν 21 μήνες.
• Μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα (Majoradversecardiacevents-MACE): 5.0% στην ομάδα DPI, έναντι 6.0% στην ομάδα μονοθεραπείας με ριβαροξαμπάνη, έναντι 7.0% στην ομάδα μονοθεραπείας με ασπιρίνη (p = 0.005 για τον συνδυασμό ριβαροξαμπάνης και ασπιρίνης έναντι μονοθεραπείας με ασπιρίνη; p = 0.19 για μονοθεραπεία με ριβαριξαμπάνη έναντι μονοθεραπείας με ασπιρίνη).
• Μείζονα ανεπιθύμητα συμβάντα των άκρων (Majoradverselimbevents- MALE): 1.5% στην ομάδα DPI, έναντι 1.9% στην ομάδα μονοθεραπείας με ριβαροξαμπάνη, έναντι 2.6% στην ομάδα μονοθεραπείας με ασπιρίνη (p = 0.01 για τον συνδυασμό ριβαροξαμπάνης και ασπιρίνης έναντι μονοθεραπείας με ασπιρίνη; p = 0.07 για μονοθεραπεία με ριβαριξαμπάνη έναντι μονοθεραπείας με ασπιρίνη).
• Μείζων αιμορραγία: 3.0% στην ομάδα DPI, έναντι 3.0% στην ομάδα μονοθεραπείας με ριβαροξαμπάνη, έναντι 2.0% στην ομάδα μονοθεραπείας με ασπιρίνη (p = 0.009 για τον συνδυασμό ριβαροξαμπάνης και ασπιρίνης έναντι μονοθεραπείας με ασπιρίνη; p = 0.004 για μονοθεραπεία με ριβαριξαμπάνη έναντι μονοθεραπείας με ασπιρίνη).

COMPASS– LowerExtremityPAD: (ΠΑΝ κάτω άκρων, n= 4.129 συμμετέχοντες):(4–6)

• Μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα: 5.2% στην ομάδα DPI, έναντι 7.2% στην ομάδα μονοθεραπείας με ασπιρίνη (p< 0.05 για τον DPI έναντι μονοθεραπείας με ασπιρίνη).

Μείζονα ανεπιθύμητα συμβάντα των άκρων: 1.8% στην ομάδα DPI, έναντι 3.4% στην ομάδα μονοθεραπείας με

• ασπιρίνη (p< 0.05 για τον συνδυασμό ριβαροξαμπάνης και ασπιρίνης έναντι μονοθεραπείας με ασπιρίνη).
• Μείζων αιμορραγία: 3.3% στην ομάδα DPI, έναντι 1.9% στην ομάδα μονοθεραπείας με ασπιρίνη (p< 0.05 για τον συνδυασμό ριβαροξαμπάνης και ασπιρίνης έναντι μονοθεραπείας με ασπιρίνη).

COMPASS– CAD: Συμμετείχαν 24.824 ασθενείς, μέσης ηλικίας 69 ετών, μεΣΝ (coronaryarterydisease- CAD). Εξ’ αυτών, 17.028 ασθενείς  (69%) είχαν ιστορικό προηγηθέντος οξέος EM. Το διάστημα που μεσολάβησε μεταξύ του συμβάντος και της τυχαιοποίησης ήταν μικρότερο του ενός έτους για 1.238 ασθενείς (5%), μεταξύ ενόςκαιπέντε ετών για 7.234 ασθενείς (29%) και μεγαλύτερο της πενταετίας για 8.520 ασθενείς (34%). Από πολυαγγειακή νόσο έπασχε το 62% των συμμετεχόντων με ΣΝ.Στο σύνολο του πληθυσμού της μελέτης, το 20% των ασθενών είχε συνύπαρξη ΣΝ και ΠΑΝ.(7)

• Μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα: 4.0% στην ομάδαDPI, έναντι 5.0% στην ομάδα μονοθεραπείας με ριβαροξαμπάνη, έναντι 6.0% στην ομάδα μονοθεραπείας με ασπιρίνη (p< 0.0001 για τον συνδυασμό ριβαροξαμπάνης και ασπιρίνης έναντι μονοθεραπείας με ασπιρίνη; p = 0.094 για μονοθεραπεία με ριβαροξαμπάνη έναντι μονοθεραπείας με ασπιρίνη).
• Μείζων αιμορραγία: 3.0% στην ομάδα DPI, έναντι 3.0% στην ομάδα μονοθεραπείας με ριβαροξαμπάνη, έναντι 2.0% στην ομάδα μονοθεραπείας με ασπιρίνη (p< 0.0001 για τον συνδυασμό ριβαροξαμπάνης και ασπιρίνης έναντι μονοθεραπείας με ασπιρίνη; p< 0.0001 για μονοθεραπεία με ριβαροξαμπάνη έναντι μονοθεραπείας με ασπιρίνη).

COMPASS- CABG(adhocανάλυσηυποομάδας):Η συγκεκριμένηανάλυση υποομάδας  εξέτασε 1.448 συμμετέχοντες της COMPASS, με τουλάχιστον 2 μοσχεύματα, 4- 14 μέρες κατόπιν διενέργειας αορτοστεφανιαίας παράκαμψης(coronaryarterybypassgrafting- CABG).(8,9)

• Ανεπάρκεια μοσχεύματος διαγνωσμένη με CTA 1 χρόνο μετά: 9.1% στην ομάδα DPI, έναντι 7.8% στην ομάδα μονοθεραπείας με ριβαροξαμπάνηκαι 8.0% στην ομάδα μονοθεραπείας με ασπιρίνη (p = 0.45 για τον συνδυασμό ριβαροξαμπάνης και ασπιρίνης έναντι μονοθεραπείας με ασπιρίνη; p = 0.75 για μονοθεραπεία με ριβαροξαμπάνη έναντι μονοθεραπείας με ασπιρίνη).Hέλλειψη στατιστικής σημαντικότητας πιθανώς οφείλεται στην μειωμένη στατιστική ισχύ, στον πρόωρο τερματισμό της μελέτης και στο γεγονός ότι 303 (20%) των ασθενών της υποομάδας δεν υποβλήθηκαν σε απεικόνιση των στεφανιαίωναγγείων μέσω αξονικής τομογραφίας.

COMPASS- PCI(adhocανάλυσηυποομάδας):  Εξετάστηκαν 9.862 συμμετέχοντες της COMPASS, με ιστορικό διαδερμικής αγγειοπλαστικής (percutaneouscoronaryintervention- PCI).(10)

• Ανάμεσα στους ασθενείς με ιστορικό PCI, η επίπτωση των MACE ήταν 4.0% στην ομάδα DPI, έναντι 5.5% στην ομάδα μονοθεραπείας με ασπιρίνη.
• Ανάμεσα στους ασθενείς χωρίς ιστορικό PCI, η επίπτωση των MACE ήταν 4.4% στην ομάδα συνδυασμού ριβαροξαμπάνης και ασπιρίνης, έναντι 5.7% στην ομάδα μονοθεραπείας με ασπιρίνη (pforinteraction = 0.85).

COMPASS- STROKE: Κατά την διάρκεια μίας μέσης παρακολούθησης 23 μηνών, σημειώθηκαν λιγότερα ΑΕΕ στην ομάδα DPI έναντι στην ομάδα μονοθεραπείας με ασπιρίνη (83 [0.9% ανά έτος] έναντι 142 [1.6% ανά έτος]; λόγος κινδύνου

[HazardRatio- HR], 0.58; 95% CI, 0.44- 0.76; p< 0.0001).

Ο συνδυασμός ασπιρίνης και ριβαροξαμπάνης σχεδόν υποδιπλασίασε τα ΑΕΕ ισχαιμικής ή απροσδιόριστης αιτιολογίας σε σύγκριση με την μονοθεραπεία με ασπιρίνη (68 [0.7 % ανά έτος] έναντι 132 [1.4% ανά έτος]; HR, 0.51; 95% CI,0.38- 0.68; p< 0.0001). Αντίστοιχα, ο συνδυασμός μείωσε την εμφάνιση θανατηφόρων και αναπηρικών ΑΕΕ (τροποποιημένη κλίμακα Rankin, 3-6), σε σύγκριση με την μονοθεραπεία με ασπιρίνη (32[0.3% ανά έτος] έναντι 55 [0.6% ανά έτος]; HR, 0.58; 95% CI, 0.37- 0.89; p= 0.01. Η μονοθεραπεία με ριβαριξαμπάνη δεν εμφάνισε σημαντικές διαφορές σε σύγκριση με την μονοθεραπεία με την ασπιρίνη, όσον αφορά τα νέα περιστατικά ΑΕΕ (ετήσιος ρυθμός εμφάνισης 0.7%; HR, 0.82; 95% CI, 0.65- 1.05).Οι παράγοντες που συνδέθηκαν ανεξάρτητα με την εμφάνιση εγκεφαλικού ήταν το ιστορικό

προγενέστερου εγκεφαλικού επεισοδίου, η υπέρταση, η συστολική αρτηριακή πίεση κατά την έναρξη της παρακολούθησης, η ηλικία, ο σακχαρώδης διαβήτης και η Ασιατική καταγωγή. Ο ισχυρότερος προγνωστικός παράγοντας ήταν το ιστορικό προγενέστερου ΑΕΕ, το οποίο συσχετίστηκε με έναν ρυθμό επανεμφάνισης 3.4 % ανά έτος, παρά την θεραπεία με ασπιρίνη. Η θετική επίδραση της συνδυαστικής θεραπείας ριβαροξαμπάνης συν ασπιρίνης παρέμεινε στατιστικά σημαντική στις υποομάδες των ασθενών με υψηλό κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου, συμπεριλαμβανομένωναυτών που είχαν ήδη εμφανίσει ΑΕΕ. (11)

COMPASS– HeartFailure: Εξετάσθηκαν 5.902 ασθενείς με

ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας και ΠΑΝ ή ΣΝ.(12)Μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα: 5.5% στην ομάδα DPI, έναντι 6.3% στην ομάδα μονοθεραπείας με ριβαροξαμπάνη, έναντι 7.9% στην ομάδα μονοθεραπείας με ασπιρίνη (συνδυασμόςριβαροξαμπάνης και ασπιρίνης έναντι μονοθεραπείας με ασπιρίνη: HazardRatio [HR] 0.68, 95% ConfidenceInterval [CI] 0.53- 0.86, μονοθεραπεία με ριβαριξαμπάνη έναντι μονοθεραπείας με ασπιρίνη: HR 0.80, 95% CI 0.63- 1.01).

• Νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια: Ο συνδυασμός ριβαροξαμπάνης και ασπιρίνης έναντι μονοθεραπείας με ασπιρίνη σχετίστηκε με μεγαλύτερο όφελος στους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, έναντι των ασθενών χωρίς καρδιακή ανεπάρκεια (pforinteraction = 0.05).
• Θνητότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας: Ο συνδυασμός ριβαροξαμπάνης και ασπιρίνης έναντι μονοθεραπείας με ασπιρίνη σχετίστηκε με μεγαλύτερο όφελος στους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, έναντι των ασθενών χωρίς καρδιακή ανεπάρκεια (pforinteraction = 0.05).

COMPASS- VascularRisk: Σε αυτή την ανάλυση, οι συμμετέχοντες ταξινομήθηκαν ως υψηλού κινδύνου, σύμφωνα με το REACHscoring (εμπλοκή δύο η περισσότερων αγγειακών στρωμάτων, ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας ή νεφρική ανεπάρκεια) ή το CARTscoring (εμπλοκή δύο ή περισσότερων αγγειακών στρωμάτων, ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας ή διαβήτη).(13) Ασθενείς υψηλού κινδύνου κατά REACH- μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα, οξεία ισχαιμία άκρου ή ακρωτηριασμός αγγειακής αιτιολογίας: 5.8% με DPI έναντι 8.0% με μονοθεραπεία με ασπιρίνη (διαφορά

• αποτραπέντων συμβάντων ανά 1.000 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία [95% CI]= 36 [21- 52]).
• Ασθενείς υψηλού κινδύνου κατά CART- μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα, οξεία ισχαιμία άκρου ή ακρωτηριασμός αγγειακής αιτιολογίας: 5.6% με DPI έναντι 7.5% με μονοθεραπεία με ασπιρίνη (διαφορά αποτραπέντων συμβάντων ανά 1.000 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία [95% CI]= 33 [19- 47]).
• Ασθενείς υψηλού κινδύνου κατά REACH- μείζονες αιμορραγίες: 1.1% με DPI έναντι 0.8% με μονοθεραπεία με ασπιρίνη (διαφορά συμβάντων που προκλήθηκαν ανά 1.000 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία [95% CI]= 3 [-4- 9]).
• Ασθενείς υψηλού κινδύνου κατά CART, μείζονες αιμορραγίες: 1.0% με DPI έναντι 0.8% με μονοθεραπεία με ασπιρίνη (διαφορά συμβάντων που προκλήθηκαν ανά 1.000 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία [95% CI]= 1 [-4- 6]).

COMPASS– Diabetes (adhocανάλυσηυποομάδας):Στη μελέτη συμμετείχαν 10,341 ασθενείς με διαβήτη και 17,054 χωρίς διαβήτη. Το καταληκτικό σημείο περιλάμβανεθάνατο καρδιαγγειακής αιτιολογίας, έμφραγμα του μυοκαρδίου, ή ΑΕΕ.(14)

• Λόγος κινδύνου (HazardRatio) για DPI έναντι μονοθεραπείας με ασπιρίνη σε διαβητικούς = 0.74
• Λόγος κινδύνου για συνδυασμό ριβαροξαμπάνης με ασπιρίνη έναντι μονοθεραπείας με ασπιρίνη σε διαβητικούς = 0.77 (pforinteraction = 0.77).

Μείζονες αιμορραγίες:

• Λόγος κινδύνου για DPI έναντι μονοθεραπείας με ασπιρίνη σε διαβητικούς = 1.70

• Λόγος κινδύνου για DPI έναντι μονοθεραπείας με ασπιρίνη σε μη διαβητικούς = 1.69 (pforinteraction = 0.97).

ΗστρατηγικήDPIοδήγησε σε αντίστοιχη μείωση ως προς τα όλα τα επί μέρους καταληκτικά σημεία. Δεδομένουτουυψηλότερουκαρδιαγγειακού κινδύνου που διατρέχουν οι διαβητικοί ασθενείς, το απόλυτο όφελος φάνηκε να είναι μεγαλύτερο σε αυτή την υποομάδα, συμπεριλαμβανομένου ενός υποτριπλασιασμού στην θνητότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας.

COMPASS– SexDifferences: Από τους συμμετέχοντες στην μελέτη, το 22% ήταν γυναίκες .(15)

Θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας, έμφραγμα του μυοκαρδίου, ή εγκεφαλικό επεισόδιο:

• Λόγος κινδύνου για DPI έναντι μονοθεραπείας με ασπιρίνη σε γυναίκες = 0.72
• Λόγος κινδύνου για DPI έναντι μονοθεραπείας με ασπιρίνη σε άνδρες = 0.76 (pforinteraction = 0.75).

Μείζονες αιμορραγίες:

• Λόγος κινδύνου για DPI έναντι μονοθεραπείας με ασπιρίνη σε γυναίκες = 2.22
• Λόγος κινδύνου για DPI έναντι μονοθεραπείας με ασπιρίνη σε άνδρες = 1.60 (pforinteraction = 0.19).

COMPASS– Obesity:Εκ των συμμετεχόντων, 24% είχαν φυσιολογικό δείκτη μάζας- σώματος, 44% ήταν υπέρβαροι και 32% ήταν παχύσαρκοι.(16,17)

• Το σύνθετο πρωτογενές καταληκτικό σημείο του καρδιαγγειακού θανάτου, εμφράγματος του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικού επεισοδίου, μειώθηκε με την στρατηγική DPI έναντι μονοθεραπείας με ασπιρίνη, ανεξάρτητα με τον δείκτη μάζας- σώματος και το καθαρό σωματικό βάρος.
• Οι επιδράσεις στις μείζονες αιμορραγίες και το συνολικό κλινικό όφελος (netclinicalbenefit) ήταν επίσης ανεξάρτητες του δείκτη μάζας- σώματος.

COMPASS –CKD(χρόνια νεφρική νόσος):Η επιμέρους ανάλυση σε συμμετέχοντες με μέτρια χρόνια νεφρική νόσο (GlomerularFiltrationRate [GFR] <60 ml/min)έδειξε ότι τα οφέλη από την στρατηγικήDPIπαρέμειναν σταθερά, χωρίς συνοδό αύξηση του αιμορραγικού κινδύνου.(18)

Γαστροπροστασία μέσω αναστολέων αντλίας πρωτονίων (proton-pumpinhibitors [PPIs]):Η έτερη τυχαιοποιημένη παρέμβαση της μελέτης περιλάμβανε την χορήγηση, ή μη,PPIsσε ασθενείς που δεν λάμβαναν ήδη κατά την έναρξη της παρακολούθησης. Το ένα τρίτο λάμβανε ήδη γαστροπροστασία και έτσι τα υπόλοιπα δύο τρίτα τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη, ή μη, PPIs. Η χορήγησή τους δεν συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο ανεπιθύμητων συμβάντων στην τριετία, με την πιθανή εξαίρεση τον αυξημένο κίνδυνο εντερικών λοιμώξεων. Σοβαρές αιμορραγίες:Toκαταληκτικό σημείο ασφαλείας ήταν οι σοβαρές αιμορραγίες,σύμφωνα με την τροποποιημένη κατάταξη της Διεθνούς Εταιρίας Θρόμβωσης και Αιμόστασης (InternationalSocietyonThrombosisandHaemostasis[ΙSTH]). Σύμφωνα με αυτήν, επείγουσες θεωρήθηκαν οι θανατηφόρες αιμορραγίες, οι συμπτωματικές αιμορραγίες σε κρίσιμο όργανο, οι αιμορραγίες σε πεδίο χειρουργικής επέμβασης για τις οποίες απαιτήθηκε επανεπέμβαση και αιμορραγίες για τις οποίες απαιτήθηκε επίσκεψη στο Τμήμα Επειγόντων

Περιστατικών (ΤΕΠ) ή μη προγραμματισμένη νοσηλεία.Τα ποσοστά στην ομάδα της στρατηγικής DPIέναντι στην ομάδα μονοθεραπείας με ασπιρίνη ήταν 3.1% έναντι 1.9% (HR 1.70, 95% CI 1.40–2.05, p< 0.001). Η διαφορά οφειλόταν κυρίως σε αιμορραγίες του γαστρεντερικού συστήματος (ΓΕΣ), χωρίς να παρατηρηθούν διαφορές στις θανατηφόρες ή τις ενδοκράνιες αιμορραγίες.  Η πλειοψηφία των αιμορραγιών συνέβη τονπρώτο χρόνο της παρακολούθησης.Η συχνότητα των αιμορραγιών ήταν αυξημένη στην ομάδα μονοθεραπείας με ριβαροξαμπάνη, έναντι στην ομάδα μονοθεραπείας με ασπιρίνη.(1)

COMPASS– NetClinicalBenefit: Το καθαρό κλινικό όφελος ορίστηκε ως καρδιαγγειακός θάνατος, εγκεφαλικό επεισόδιο, έμφραγμα του μυοκαρδίου, θανατηφόρος αιμορραγία ή συμπτωματική αιμορραγία σε κρίσιμο όργανο. Το καθαρό κλινικό όφελος ήταν 2.5% ανά έτος στην στρατηγική DPIέναντι 3.1% στην μονοθεραπεία με ασπιρίνη (HR 0.80, p = 0.0005). Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά ανάμεσα στην ομάδα μονοθεραπείας με ριβαροξαμπάνη και στην ομάδα μονοθεραπείας με ασπιρίνη. (19)

Διαφορές στο κόστος, όσον αφορά μείζονα καρδιαγγειακά συμβάντα:Η άμεση μείωση στο κόστος για κάθε συμβάν, σε συνδυασμό με το κόστος της επέμβασης, στον συνδυασμό ριβαροξαμπάνης 2.5 mg δις ημερησίως και ασπιρίνης 100 mg ημερησίως, σε σύγκριση με την μονοθεραπεία με ασπιρίνη,ήταν κατά μέσο όρο $ 682, ενώσυνολικά ανήλθε στα $ 6.144.221. Η μείωση ήταν ανάλογη και στις τέσσερις χώρες που συμμετείχαν στην μελέτη- Ηνωμένες Πολιτείες, Καναδάς, Γαλλία και Γερμανία.(1)

Ολική θνητότητα:Στη διάρκεια της παρακολούθησης, η θνητότηταοποιασδήποτε αιτιολογίας στην ομάδα της στρατηγικήςDIPέναντι της ομάδαςμονοθεραπείας με ασπιρίνη ήταν 3.4%  έναντι 4.1% (λόγος κινδύνου, 0.74; 95% CI, 0.71 με 0.96; p=0.01).  Η διαφορά παρέμεινε στατιστικά σημαντική όσον αφορά τον καρδιαγγειακό θάνατο (1.7% έναντι 2.2%; HR: 0.78; 95% CI: 0.64-0.96; p= 0.02), αλλά όχι όσον αφορά τον μη καρδιαγγειακό θάνατο(1.7% έναντι 1.9%; HR: 0.87; 95% CI: 0.70-1.08; p= 0.20).Η διαφορά στην καρδιαγγειακή θνητότητα ήταν μεγαλύτερη μεταξύ των ασθενών που είχαν ήδη παρουσιάσει μη θανατηφόρα καρδιαγγειακά συμβάντα και μεταξύ των ασθενών με υψηλού κινδύνου κλινικό προφίλ. (2)

Πολυφαρμακία και συννοσηρότητες:Oι ασθενείς που λαμβάνουν πολλάφάρμακα ταυτόχρονα και πάσχουν από πολλαπλέςσυννοσηρότητεςεμφανίζουν αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα. Από τον πληθυσμό της μελέτης, το 74.8% των ασθενών λάμβανε τουλάχιστον 3 επιπρόσθετα καρδιαγγειακά φάρμακα και το 17% λάμβαναν 5 καρδιαγγειακά φάρμακα ή περισσότερα. Η σχετική αποτελεσματικότητα, ασφάλεια και το καθαρό κλινικό όφελος της παρέμβασης δεν επηρεάστηκαν από τον αριθμό των λαμβανόμενων φαρμάκων.(20)Η πολυφαρμακία και η ύπαρξη συννοσηροτήτωνδεν πρέπει να αποτρέπουν τον θεράποντα ιατρό από την χορήγηση συνδυασμού ριβαροξαμπάνης και ασπιρίνης στους ασθενείς με χρόνια αθηροσκληρωτική νόσο.

Υπολογισμός του διά βίου οφέλους και κινδύνου: Υπάρχει ευρεία διακύμανση του οφέλους από την πρόληψη της ισχαιμίας και του κινδύνου από μείζονα αιμορραγία, από την προσθήκη ριβαροξαμπάνης στην θεραπεία με ασπιρίνη.(21,22)

Ερμηνεία: Σε ασθενείς με σταθερή αθηροσκληρωτική νόσο, ο συνδυασμός ριβαροξαμπάνης και ασπιρίνης σχετίστηκε με λιγότερα καρδιαγγειακά συμβάντα, αλλά περισσότερα αιμορραγικά συμβάντα, σε σύγκριση με την μονοθεραπεία με

ασπιρίνη. Το καθαρό κλινικό όφελος ήταν υπέρ της διπλής θεραπείας με ριβαροξαμπάνη- ασπιρίνη, ιδιαίτερα στις ομάδες υψηλού κινδύνου. Η μονοθεραπεία με ριβαροξαμπάνη δεν αποδείχθηκε αποτελεσματικότερη της μονοθεραπείας με ασπιρίνη. Ο συνδυασμός ριβαροξαμπάνης και ασπιρίνης σχετίστηκε με μείωση στο σύνολο των εγκεφαλικών επεισοδίων και επί μέρους μείωση στα ισχαιμικά αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια, σε σύγκριση με την μονοθεραπεία με ασπιρίνη, ενώ η μονοθεραπεία με ριβαροξαμπάνη δεν εμφάνισε αντίστοιχο όφελος. Τα αιμορραγικά εγκεφαλικά επεισόδια ήταν πολύ λίγα και στις τρεις ομάδες. Ωστόσο, υπήρξε μια μη- σημαντική αύξηση στον αριθμό των αιμορραγικών εγκεφαλικών επεισοδίων στην ομάδα συνδυασμού ριβαροξαμπάνης και ασπιρίνης, σε σύγκριση με την ομάδα μεμονωμένης θεραπείας με ασπιρίνη, και μια σημαντική αύξηση στην ομάδα μονοθεραπείας με ριβαροξαμπάνη, σε σύγκριση με την ομάδα μονοθεραπείας με ασπιρίνη.(23)Τα ευρήματα αυτά παρέμειναν σταθερά ανάμεσα στις υποομάδες ασθενών με περιφερική αγγειακή νόσο, περιφερική αγγειακή νόσο κάτω άκρων, στεφανιαία νόσο, καρδιακή ανεπάρκεια, διαβήτη, γυναικείο φύλο και παχυσαρκία.

Ο συνδυασμός ριβαροξαμπάνης και ασπιρίνης ήταν αποτελεσματικός στην πρόληψη τόσο μειζόνων καρδιαγγειακών συμβάντων, όσο και ανεπιθύμητων αγγειακών συμβάντων στα άκρα, σε ασθενείς με περιφερική αγγειακή νόσο.(4–6)Δεδομένης της βαρύτητας ενός μείζονος αιμορραγικού συμβάντος, χρειάζεται προσεκτικός υπολογισμός του καθαρού κλινικού οφέλους σε αυτή την υποομάδα. Αιμορραγία από το γαστρεντερικό ή το ουροποιογεννητικό σύστημα πρέπει να εγείρει υποψία κακοήθειας στο αντίστοιχο όργανο.

Το συνολικό κόστος των συμβάντων και των θεραπευτικών παρεμβάσεων μειώθηκε με την χορήγηση συνδυασμού χαμηλής δόσης ριβαροξαμπάνης και ασπιρίνης, σε σύγκριση με την μονοθεραπεία με ασπιρίνη. Ωστόσο,  η ποσοτικοποίηση του οικονομικού οφέλους και οι αναλύσεις κόστους- αποτελεσματικότητας δεν είναι προς το παρών εφικτό να γίνουν. Η κατασκευή μοντέλων δια βίου κινδύνου θα ήταν χρήσιμη για την ποσοτικοποίηση του λόγου οφέλους- κινδύνου από την προσθήκη ριβαροξαμπάνης στην θεραπεία με ασπιρίνη.

Βιβλιογραφία

1.     Eikelboom JW, Connolly SJ, Bosch J, et al., on behalf of the COMPASS Investigators. Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease. N Engl J Med 2017;377:1319-30.

2.     Eikelboom JW, Bosch JJ, Connolly SJ, et al. Major bleeding in patients with coronary or peripheral artery disease treated with rivaroxaban and aspirin. J Am Coll Cardiol 2019;74:1519–28.

3.     Anand SS, Bosch J, Eikelboom JW, et al. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable peripheral or carotid artery disease: an international, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2018;391:219-29.

4.     Anand SS, Caron F, Eikelboom JW, et al. Major Adverse Limb Events and Mortality in Patients With Peripheral Artery Disease: The COMPASS Trial. J Am Coll Cardiol 2018;71:2306-15.

5.     Bonaca MP, Creager MA. Antithrombotic Therapy and Major Adverse Limb Events in Peripheral Artery Disease: A Step Forward. J Am Coll Cardiol 2018;71:2316-8.

6.     Kaplovitch E, Eikelboom JW, Dyal L, et al. Rivaroxaban and Aspirin in Patients With Symptomatic Lower Extremity Peripheral Artery Disease: A Subanalysis of the COMPASS Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol 2021;6:21-9.

7.     Connolly SJ, Eikelboom JW, Bosch J, et al. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable coronary artery disease: an international, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2018;391:205-18.

8.     Lamy A, Eikelboom J, Sheth T, et al. Rivaroxaban, Aspirin, or Both to Prevent Early Coronary Bypass Graft Occlusion: The COMPASS-CABG Study. J Am Coll Cardiol 2019;73:121-30.

9.     Alexander JH. Antithrombotic Therapy Following CABG: For the Patient, Not the Bypass Graft. J Am Coll Cardiol 2019;73:131-3.

10.   Bainey KR, Welsh RC, Connolly SJ, et al. Rivaroxaban Plus Aspirin Versus Aspirin Alone in Patients With Prior Percutaneous Coronary Intervention (COMPASS-PCI). Circulation 2020;141:1141-51.

11.   Sharma, M, Hart, RG, Connolly, SJ, et al. Stroke outcomes in the COMPASS trial. Circulation 2019;139:1134–1145.

12.   Branch KR, Probstfield JL, Eikelboom JW, et al. Rivaroxaban With or Without Aspirin in Patients With Heart Failure and Chronic Coronary or Peripheral Artery Disease: The COMPASS Trial. Circulation 2019;140:529-37.

13.   Anand SS, Eikelboom JW, Dyal L, et al., on behalf of the COMPASS Trial Investigators. Rivaroxaban Plus Aspirin Versus Aspirin in Relation to Vascular Risk in the COMPASS Trial. J Am Coll Cardiol 2019;73:3271-80.

14.   Bhatt DL, Eikelboom JW, Connolly SJ, et al., on behalf of the COMPASS Steering Committee and Investigators. Role of Combination Antiplatelet and Anticoagulation Therapy in Diabetes and Cardiovascular Disease: Insights From the COMPASS Trial. Circulati.

15.   Liang Y, Zhu J, Liu L, et al. Efficacy and safety of rivaroxaban plus aspirin in women and men with chronic coronary or peripheral artery disease. Cardiovasc Res. 2021 Feb 22;117(3):942-949.

16.   Guzik TJ, Ramasundarahettige C, Pogosova N, et al. Rivaroxaban Plus Aspirin in Obese and Overweight Patients With Vascular Disease in the COMPASS Trial. J Am Coll Cardiol 2021;77:511-25.

17.   Martin K, Khan SS. Dual Antithrombotic Therapy Targeting Residual Risk for Atherosclerotic Cardiovascular Disease: Does Body Mass Index Matter? J Am Coll Cardiol 2021;77:526-8.

18.   Fox, K. A. A. et al. Rivaroxaban plus aspirin in patients with vascular disease and renal dysfunction: from the compass trial. J. Am. Coll. Cardiol. 2019 73, 2243–2250.

19.   Steffel J, Eikelboom JW, Anand SS, Shestakovska O, Yusuf S, Fox KA. The COMPASS Trial: Net Clinical Benefit of Low-Dose Rivaroxaban Plus Aspirin as Compared to Aspirin in Patients Chronic Vascular Disease. Circulation 2020;142:40-8.

20.   Vanassche T, Verhamme P, Anand SS, et al. Low-dose rivaroxaban plus aspirin in patients with polypharmacy and multimorbidity: an analysis from the COMPASS trial [published online ahead of print, 2021 Jun 30]. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2021;pvab.

21.   De Vries TI, Eikelboom JW, Bosch J, et al. Estimating individual lifetime benefit and bleeding risk of adding rivaroxaban to aspirin for patients with stable cardiovascular disease: results from the COMPASS trial. Eur Heart J 2019;40:3771-8.

22.   Koziel M, Lip GY. Estimating individual lifetime benefit and bleeding risk of adding oral anticoagulation to aspirin for patients with stable cardiovascular disease: directions from COMPASS. Eur Heart J 2019;40:3779-81.

23.   Sharma M, Hart RG, Connolly SJ, et al. Stroke Outcomes in the Cardiovascular OutcoMes for People using Anticoagulation StrategieS (COMPASS) Trial. Circulation 2019;139:1134-45.

Επιμέλεια. Mιχάλης Γ Μπότης, Γιάννης Γουδέβενος