Κοιλιακή αρρυθμιογένεση από χορήγηση υδροξυχλωροκίνης-αζιθρομυκίνης για την καταπολέμηση του COVID-19: Προτεινόμενη ενδο-και εξωνοσοκομειακή παρακολούθηση

Πολύς λόγος έχει γίνει και πλήθος απόψεων έχουν ακουστεί από τα πρώιμα ήδη στάδια εξάπλωσης της πανδημίας του COVID-19 στην Ευρώπη σχετικά με την αποτελεσματικότητα της χορήγησης χλωροκίνης/υδρόξυχλωροκίνηςσε συνδυασμό ή χωρίςαζιθρομυκίνη σε νοσηλευόμενους και μη ασθενείς για COVID-19. Μπορεί ακόμα η χρησιμότητα του σχήματος αυτού να βρίσκεται υπό διερεύνηση, ωστόσο εγείρονται ερωτήματα σχετικά με την αρρυθμιολογική επίδραση που μπορεί να έχει, λαμβάνοντας υπόψη τη δράσητης κάθε ουσίαςστοQTδιάστημα.

Με βάση invitroπαρατηρήσεις και κάποια πρώιμα κλινικά ερευνητικά δεδομένα, η χορήγηση μόνης υδροξυχλωροκίνης ή σε συνδυασμό με αζιθρομυκίνη, θα μπορούσε να αποδειχθεί αποτελεσματική στην καταπολέμηση της νόσου COVID-19.Πράγματι, μια μικρή μελέτη από τη Γαλλία στην οποία συμμετείχαν 26 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία και 16 μη τυχαιοποιημένοι μάρτυρες, έδειξε ότι η υδροξυχλωροκίνη μόνη ή σε συνδυασμό με αζιθρομυκίνη συντόμευσε το διάστημα που απαιτείτο για να επιτευχθεί η αναστολή του πολλαπλασιασμού του ιού¹.

Ορμώμενοι από αυτήν τη μελέτη και ελλείψει εναλλακτικών θεραπειών, ενίοτε ενδεχόμενα και υπό την πίεση των πρωτόγνωρου μεγέθους γεγονότων, κλινικοί ιατροί σε πολλές χώρες έχουν αρχίσει να χρησιμοποιούν αυτά τα φάρμακα στην καθ’ ημέρα πράξη. Παράλληλαδιεξάγονται και πολλαπλές τυχαιοποιημένες μελέτες για τη διερεύνηση της αποτελεσματικότητας του σχήματος αυτού. Ωστόσο η χλωροκίνη, η υδροξυχλωροκίνη και η αζιθρομυκίνηεπιδρούν στο QTδιάστηματο οποίο και επιμηκύνουν, υποκινώντας ανησυχίες σχετικά με τον κίνδυνο αρρυθμιολογικού θανάτου από τη χορήγηση αυτών των φαρμάκων.

Για να τίθενται όμως τα επιχειρήματα σε μία σωστή βάση, οφείλουμε να αναγνωρίσουμε και τις δύο πλευρές της διελκυστίνδας.Στη μια πλευρά αυτής τοποθετούνται οι ανησυχίες για την ενδεχόμενη πρόκλησης θανατηφόρων αρρυθμιών και η ανάγκη για κάποιας μορφής μακρόχρονης παρακολούθησης του ρυθμού (monitoring) κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Στην αντίπερα όχθη όμως παρατίθενται επιχειρήματα όπως το βραχυπρόθεσμο της εως τώρα προτεινόμενης θεραπείας (5 με 10 ημέρες για οξεία νόσο), το «ασφαλέστερο» αρρυθμιολογικό υπόστρωμα πολλών ασθενών στον γενικό πληθυσμό σε σχέση με άλλους πιο «ύποπτους» και το προσδοκόμενο κέρδος από τον περιορισμό της λοίμωξης με βάση τον συνολικό εξατομικευμένο κίνδυνο, αλλά και το εκτεταμένο αναμενόμενο όφελος από την εφαρμογή μιας αποτελεσματικής θεραπείας στον ευρύ πληθυσμό, ανάγοντας πλέον σε μεγέθη δημόσιας υγείας. Συνοψίζοντας λοιπόν, επί του παρόντος οι προσδοκίες που έχουν καλλιεργηθεί είναι μεγάλες, τα δεδομένα όμως που τις υποστηρίζουν ισχνά. Κάτι το οποίο όμως αναμένεται να αλλάξει, φτάνει να αναλογισθούμε το πλήθος των εν εξελίξει κλινικών μελετών.

Υδροξυχλωροκίνη, αζιθρομυκίνη και αρρυθμιογένεση

Η φαρμακοεπαγόμενη παράταση του QT διαστήματος αποτελεί γνωστό και εδραιωμένο προαρρυθμικό μέγεθος και χρησιμοποιείται σαν προβλεπτικός δείκτης για την εμφάνιση torsades de pointes (TdP), μιας δυνητικά θανατηφόρας πολύμορφης κοιλιακής ταχυκαρδίας. Ωστόσο η σχέση μεταξύ της παράτασης του QT και του κινδύνου για TdP είναι ατελής και περίπλοκη. Ο κίνδυνος TdP δεν αποτελεί γραμμική συνάρτηση της διάρκειας του QT ούτε και της μεταβολής του, ενώ ορισμένα φάρμακα που παρατείνουν το QTc δεν σχετίζονται με αυξημένο αρρυθμιολογικό θάνατο.^2,3

Παρόλο που μόνο ένα μικρό ποσοστό ασθενών με παράταση QTc θα αναπτύξει TdP, η παράταση του QT που σχετίζεται με τη δράση φαρμάκου συνδέεται με αυξημένη αρρυθμιολογική και μη αρρυθμιολογική θνησιμότητα και επομένως εξακολουθεί να αποτελεί σημαντικό γνώμονα για την ασφάλεια αυτών των φαρμάκων.^4,5

Η χλωροκίνη και το πιο σύγχρονο παράγωγο της η υδροξυχλωροκίνη διάγουν ήδη κλινική πορεία μακρύτερη του μισού αιώνα ως αποτελεσματική θεραπεία της ελονοσίας, του λύκου και της ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Αμφότερες οι ουσίεςδρούν στο μυοκαρδιακό κύτταρο αναστέλλοντας το I_Kr(rapiddelayedrectifierpotassiumcurrent)με αποτέλεσμα την επακόλουθη ήπια παράταση του QT διαστήματος.

Παρά ταύτα, αρκετές εκατοντάδες εκατομμύρια σχήματα χλωροκίνης έχουν χορηγηθεί παγκοσμίως καθιστώντας το ένα από τα πιο ευρέως χρησιμοποιούμενα φάρμακα στην ιστορία, χωρίς αναφορές για αρρυθμιολογικούς θανάτους να έχουν γνωστοποιηθεί-υπό την εποπτεία του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας.⁴Όμως η απουσία ενός λειτουργικού συστήματος φαρμακοεπαγρύπνησης στις περισσότερες χώρες περιορίζει κάπως την ισχύ αυτής της δήλωσης.

Η αζιθρομυκίνη, ένα συχνά χρησιμοποιούμενο αντιβιοτικό της τάξης τωνμακρολιδών, δεν χαρακτηρίζεταιαπό φαρμακοδυναμικές ενδείξεις ισχυρής αναστολής τουI_Kr.Με βάση της διαθέσιμες στη βιβιλιογραφία επιδημιολογικές μελέτες,προσμεντρώνται 47 αρρυθμιολογικοί θάνατοι ανά εκατομμύριο ολοκληρωμένων σχημάτων χορήγησης του φαρμάκου, αν και πιο πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι αυτό το μέγεθος ενδεχόμενα να υπερεκτιμά τα πραγματικά δεδομένα.^6,7

Μολονότι υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα πάνω στην αξιολόγηση της ασφάλειας της συνδυασμένης θεραπείας χλωροκίνης και αζιθρομυκίνης,οι in vivo μελέτες δεν έχουν καταδείξει συνεργικές αρρυθμιολογικές επιδράσεις μεταξύ των δύο.⁸

Ως επιβαρυντικοί παράγοντες αύξησης του κινδύνου για

εμφάνιση φαρμακοεπαγόμενουTdP περιγράφονται το γυναικείο φύλο, το υπόβαθρο δομικής καρδιακής νόσου, τα συγγενή σύνδρομα μακρού QT, οι υποκείμενες ηλεκτρολυτικές διαταραχές, η ηπατική / νεφρική ανεπάρκειας,ησυγχορήγηση φαρμάκων με όμοια επίδραση στο διάστημα QTκα.⁶ Η αρρυθμιολογικήασφάλεια των φαρμάκων αυτών μπορεί να μεγιστοποιηθεί με τη στενή παρακολούθηση και βελτιστοποίηση των μεταβλητών παραγόντων (Εικόνα 1).

Οι Tisdaleetalέχουν περιγράψει ένα σύστημα αξιολόγησης της πιθανότητας ενδεχόμενης φαρμακοεπαγόμενης παράτασηςτου QT για ασθενείς που νοσηλεύονται σεμονάδα εντατικής καρδιολογικήςπαρακολούθησης (Πίνακας 1) .⁹

Πίνακας 1. Σκορ εκτίμησης φαρμακοεπαγόμενης παράτασης του QT

Ένα Tisdalescore≤6 υποδηλώνει χαμηλό κίνδυνο, 7-10 μέτριο και ≥10 υψηλό κίνδυνο παράτασης του QTδιαστήματος.

Προτεινόμενη ενδονοσοκομειακή παρακολούθηση

Οι ασθενείς που εισάγονται με COVID-19 είναι πιθανό να έχουν μεγαλύτερο QTc βάσης και υψηλότερο αρρυθμιολογικό κίνδυνο σαν μεταβολικό και παθοφυσιολογικό επακόλουθο της νόσησης αλλά και των τυπικά περισσότερων συννοσηροτήτων αυτού του πληθυσμού.

Τύποι υπολογισμού QTc

Ωστόσο, δεδομένης της σοβαρότητας της κατάστασης τους, οι νοσηλευόμενοι ασθενείς όπως και εκείνοι σε κρίσιμη κατάσταση,έχουν να αποκομίσουν το μεγαλύτερο όφελος από δυνητικά αποτελεσματικές θεραπείες. Σε αυτό το πλαίσιο, ορόλος της εκτίμησης τουQTc δεν είναι να αποκλείσειυποψήφιους ασθενείς απότη λήψη θεραπείας, αλλά να εντοπίσει όσους διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για TdPμε σκοπό να εφαρμοστούν επιθετικά αντίμετρα. Ασθενείς που διατήρησαν διαστήματα QT εντός του φυσιολογικού εύρους και δεν  παρουσίασανύποπτες αρρυθμίες στην τηλεμετρία δεν πρέπει να κρατούνται στο νοσοκομείο αποκλειστικά για αρρυθμιολογική παρακολούθηση.

1. 1. QT.
   1. K⁺, Mg²⁺.
   1. QTc.

• • LQTS, ή
  • QTc>500 msec (>530-550 msecγια ασθενείς με QRS>120 msec)

1. Καθημερινή μέτρηση και διόρθωσηδιαταραχών του K⁺.
   1. Καταγραφή ΗΚΓ στις 2-3 ώρες μετά τη 2^η δόση υδροξυχλωροκίνης και ανα ημέρα έκτοτε.
   1. Σε περίπτωση αύξησης του QTc>60 msecή επί εμφάνισης QTc>500 msec(>530-550 msecαν QRS>120 msec) διακοπή αζιθρομυκίνης (αν συγχορηγείται) και/ή μείωση της δόσης υδροξυχλωροκίνης. Καθημερινή επανάληψη ΗΚΓ.
   1. Αν παρόλα αυτά η μεταβολή του QTcπαραμένει >60 msecή το QTc>500 msec (>530-550 msecαν QRS>120 msec), επανεκτίμηση σχέσης κινδύνου/όφελους από τη συνέχιση της θεραπείας. Σκεφθείτε την αναζήτηση της συμβουλής αρρυθμιολόγου και τη διακοπή της υδροξυχλωροκίνης.

Προτεινόμενη εξωνοσοκομειακή παρακολούθηση

Οι σταθεροί και κατάλληλοι για εξωνοσοκομειακή θεραπεία ασθενείς μπορεί να εμφανίζουν μικρότερο απόλυτο κίνδυνο επιπλοκών, ωστόσο δεν απολαμβάνουν στενής παρακολούθησης. Όπως ισχύει και για τους νοσηλευόμενους, η μέτρηση του QTc θα πρέπει να συμπεριλαμβάνεται σε ένα ατομικό μοντέλο εκτίμησης της σχέσης ρίσκου-όφελουςπρό της έναρξης της αγωγής. Αν ωστόσο η εξωνοσοκομειακή εκτίμηση του ΗΚΓ είναι αδύνατη ή συνεπάγεται υψηλό κίνδυνο μετάδοσης σε τρίτους, η αναγκαιότητα της χορήγησης θεραπείας θα πρέπει να εκτιμάται συναρτήσει του ενδεχόμενου αρρυθμιολογικού κινδύνου, ενδεχόμενα στο υπόβαθρο εναλλακτικών μορφών παρακολούθησης ή και παραλείποντας τις τελείως.

1. Βασική προσέγγιση
   1. Διακοπή/ αποφυγή χορήγησης όλων των μη απαραίτητων φαρμάκων που σχετίζονται με παράταση του QT.
   1. Εκτίμηση βασικού ΗΚΓ, νεφρικής και ηπατικής λειτουργίας, επιπέδων K⁺, Mg²⁺.
   1. Όπου υπάρχει διαθεσιμότητα, να ζητείται η συνδρομή έμπειρου καρδιολόγου/αρρυθμιολόγου για την εκτίμηση του QTc.
   1. Αποφυγή εξωνοσοκομειακής έναρξης αγωγής επί οξείας νεφρικής ή ηπατικής βλάβης

• Σχετικές αντενδείξεις (υποκείμενες σε τροποποιήσεις με βάση το προσδοκόμενο από τη θεραπεία όφελος)
  • Ιστορικό LQTS, ή
  • Βασικό QTc>480msec (>510-530 msecγια ασθενείς με QRS>120 msec), ή
  • Tisdale risk score ≥11

• Παρακολούθηση, τροποποίηση δόσης και διακοπή θεραπείας
  • Σε περίπτωση που υπερισχύουν ανυπέρβλητοι περιορισμοί πόρων ή αυτό υπαγορεύεται στα πλαίσια καραντίνας, σκεφθείτε τη διακοπή της ηλεκτροκαρδιογραφικής παρακολούθησης/τηλεμετρίας αν Tisdalescore≤6. Επίσης αναλογισθείτε ενδεχόμενη χρήση εναλλακτικών μορφών εκτίμησης του QTκαι του αρρυθμιολογικού φορτίου, όπως περιγράφονται παρακάτω.
  • Σε κάθε άλλη περίπτωση, επανάληψη του ΗΚΓ 2-3 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης κατά την 3^η ημέρα θεραπείας. Σκεφθείτε διακοπή της θεραπείας επί παράτασης του QTcκατά >30-60 msecή αν QTC>500 msec (>530-550 msecαν QRS>120 msec).

Τροποποίηση του πρωτοκόλλου σε περίπτωση ένδειας πόρων ή καραντίνας

Η έναρξη αγωγής που συσχετίζεται με παράταση του QT σε περιπτώσεις μη διαθεσιμότητας ΗΚΓ, τηλεμετρίας ή δυνατότητας εκτίμησης με φυσική παρουσίαστα πλαίσια ένδειας πόρων, αποτελεί λογική επιλογή για ασθενείς με Tisdalescore≤6.

Πρόσθετοι περιορισμοί ενδέχεται να αφορούν:

1. Περιορισμοί στη διαθεσιμότητα Μέτρων Ατομικής Προστασίας (ΜΑΠ): Προκειμένου να ελαχιστοποιηθεί η χρήση των ΜΑΠ, η καταγραφή των ΗΚΓ μπορεί να συμπίπτει με την προγραμματισμένη περιοδικήνοσηλεία μεταξύ 2 και 4 ωρών μετά τη χορήγηση της δόσης. Για να μειωθεί περαιτέρω η έκθεση ή να εξοικονομηθούν πόροι ΜΑΠ, η παρακολούθηση του QTc μπορεί να πραγματοποιηθεί με τη χρήση υποκατάστατων του κλασικού ΗΚΓ 12 απαγωγών, συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης μέσω τηλεμετρίας (για εσωτερικούς ασθενείς), φερόμενων από τον ασθενή φορητών συσκευών (π.χ. KardiaMobile 6-lead, KardiaMobile 1-lead και AppleWatch 1-lead) ή χορηγούμενων φορητών συσκευών εξωτερικής τηλεμετρίας(π.χ. iRhythm, BioTel και Preventice).

• Περιορισμοί διαθεσιμότητας τηλεμετρίας: Εάν οι πόροι τηλεμετρίας είναι περιορισμένοι, η χρήση τους θα πρέπει να γίνεται με βάση την κλινική τους σπουδαιότητα. Η κατά τόπους δημιουργία πρωτοκόλλων στάθμισης του αρρυθμιολογικού κινδύνου των νοσηλευομένων ασθενών κρίνεται σκόπιμη. Οι ασθενείς που βρίσκονται ήδη σε θεραπεία και διατηρούν τιμές QTc εντός του αποδεκτού εύρους,δύναται να κριθούν ασφαλείς για συνέχιση της θεραπείας χωρίς τηλεμετρία. Οι ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία με βαθμολογία κινδύνου Tisdale ≤6 μπορούν επίσης να ακολουθήσουν θεραπεία χωρίς παρακολούθηση. Για τους ασθενείς με υψηλότερο κίνδυνο και διαθεσιμότητα ατομικών φορητών συσκευών τηλεμετρίας αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν και κατά τη νοσηλεία ελλείψει νοσοκομειακών παροχών.Θα πρέπει ωστόσο να καταστεί σαφές πως σε αυτό το υπόβαθρο της αυστηρής επιλογής παροχής τηλεμετρίας, οποιαδήποτε συγκοπή θα πρέπει aprioriνα ερμηνεύεται ως πολύμορφη VT και πρέπει να ακολουθείται από την εκτίμηση του ΗΚΓ και την επανέναρξη της τηλεμετρίας.

• Ελαχιστοποίηση έκθεσης / επαφής:Ίσως είναι λογικό να αποφευχθεί η καταγραφήΗΚΓ στους ασθενείς που παραμένουν σε καραντίνα όταν αυτοί δεν εμφανίζουν χαρακτηριστικά υψηλού κινδύνου (ιστορικό σύνδρομο μακρού QT, συγχορήγηση φαρμάκου που παρατείνει το QT, δομική ή ισχαιμική καρδιοπάθεια, ιστορικό παρατεταμένου QTcσε ΗΚΓ οποιαδήποτε στιγμή, ιστορικό νεφρικής δυσλειτουργίας ή / και διαταραχών ηλεκτρολυτών).

• Αξιοποίηση της τηλεφωνικής αξιολόγησης: Όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για συμπτώματα με έμφαση σε ενδείξεις ύποπτων ή δυνητικών αρρυθμιολογικώνσυμβαμάτων (συγκοπή, αφυδάτωση, έναρξη νέων φαρμάκων και επιδείνωση της γενικής κατάστασης).

Επίλογος

Με βάση τους προβληματισμούς που απορρέουν από τον αρρυθμιολογικό κίνδυνο που συνοδεύει τη χορήγηση της υδροξυχλωροκίνης με ή χωρίς την προσθήκη αζιθρομυκίνης σε μεγάλους πληθυσμούς όπως αυτοί που προκύπτουν σε περιόδους όπως η τρέχουσα αλλά και την εν εξελίξει αξιολόγηση της θεραπευτικής τους αποτελεσματικότητας, η χρήση τους επί του παρόντος θα πρέπει να περιορίζεται στο πλαίσιο κλινικών μελετών ή έστω σε ελεγχόμενες καταγραφές (registries), έως ότου προκύψουν ασφαλή συμπεράσματα. Οποιαδήποτε χρήση τους εκτός ερευνητικών πλαισίων θα πρέπει να γίνεται υπό την καθοδήγηση λοιμωξιολόγου με τη συνεπικουρία έμπειρου καρδιολόγου για την εκτίμηση του αρρυθμιολογικού κινδύνου προ και κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Στις διαδικασίες αυτές θα πρέπει να λαμβανονται σοβαρά υπόψη παράμετροι όπως το προσδοκόμενο όφελος για τον ασθενή, ο εξατομικευμένος κίνδυνος, η διαθεσιμότητα των -πεπερασμένων- πόρων και οι κανόνες που υπαγορεύονται από τους εφαρμοζόμενους περιορισμούς καραντίνας. 

Βιβλιογραφία:

1. Guatret et al. (2020) Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J of AntimiAgents. DOI:10.1016/j.ijantimicag.2020.105949.
2. Rock EP, Finkle J, Fingert HJ, et al. Assessing 13 proarrhythmic potential of drugs when optimal studies 14 are infeasible. AmHeart J. 2009;157(5):827-836.e1. 15 Medline:19376308 doi:10.1016/j.ahj.2009.02.020 16
3. Hohnloser SH, Klingenheben T, Singh BN. Amiodarone-17 associated proarrhythmic effects: a review with special 18 reference to torsade de pointes tachycardia. AnnInternMed. 1994;121(7):529-535. Medline:8067651 1 doi:10.7326/0003-4819-121-7-199410010-00009
4. Chugh SS, Reinier K, Singh T, et al. Determinants of prolonged QT interval and their contribution to sudden death risk in coronary artery disease: The Oregon Sudden Unexpected Death Study. Circulation. 2009;119:663-670.
5. Simpson T, Salazar J, Vittinghoff E, et al. Association of QT prolonging medications with risk of autopsy causes of sudden death. JAMA IntMed. 2020;180(5):1-9.
6. “The Cardiotoxicity of Antimalarials.” World Health Organization- Malaria Policy Advisory Committee Meeting. 22 Mar, 2017. Available here.
7. Ray W, Murray K, Hall K, Arbogast P, Stein M. Azithromycin and the risk of cardiovascular death. NewEngl J Med. 2012;366:1881-1890.
8. Fossa A, Wisialowski T, Duncan J, et al. Azithromycin/chloroquine combination does not increase cardiac instability despite an increase in monophasic action potential duration in the anesthetized guinea pig. Am J TropMedHyg. 2007;77(5): 929-38.
9. Tisdale JE, Jayes HA, Kingery JR, et al. Development and validation of a risk score to predict QT interval prolongation in hospitalized patients. CircCardiovascQualOutcomes. 2013;6:479-487.
10. Vanderberk B, Vandael E, Robyns T, et al. Which QT correction to use for QT monitoring?.J AmHeartAssoc. 20163;5:e003264.

Βασισμένο στο άρθρο:Ventricular Arrhythmia Risk Due to Hydroxychloroquine-Azithromycin Treatment For COVID-19. Timothy F. Simpson, MD, PharmD; Richard J. Kovacs, MD, FACC; and Eric C. Stecker, MD, MPH, FACC.https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2020/03/27/14/00/ventricular-arrhythmia-risk-due-to-hydroxychloroquine-azithromycin-treatment-for-covid-19

Επιμέλεια: Δημήτρης Λεμπιδάκης, Ειδικευόμενος Ιατρός Καρδιολογικής Κλινικής Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Ηρακλείου