Καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης: ένα νέο πρότυπο

Εισαγωγή

   Περίπου οι μισοί ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια έχουν ως επί το πλείστον διατηρημένο κλάσμα εξωθήσεως (ΚΑδΚΕ) και ο επιπολασμός φαίνεται να αυξάνεται1. Επίσης έχουν παρόμοια νοσηρότητα με τους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης (ΚΑμΚΕ) αλλά έως σήμερα λίγες αποτελεσματικές θεραπείες είναι διαθέσιμες2. Οι προσπάθειες για την ανάπτυξη θεραπειών   για τους ασθενείς με ΚΑδΚΕ που αποδεδειγμένα ωφελούν τους ασθενείς με μειωμένο κλάσμα εξώθησης όπως οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου και οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτασίνης έχουν αποτύχει3. Φαίνεται ότι η ΚΑδΚΕ και η ΚΑμΚΕ είναι δυο διακριτές οντότητες με διαφορετικούς παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς4.

   Oi γνώσεις μας για τη δομή και τη λειτουργία του μυοκαρδίου στην ΚΑδΚΕ είναι περιορισμένες λόγω της έλλειψης του μυοκαρδιακού ιστού που λαμβάνεται από ασθενείς με ΚΑδΚΕ5. Κατά την τελευταία δεκαετία, διάφορες ομάδες ερευνητών έλαβαν μυοκαρδιακό ιστό από ασθενείς με ΚΑδΚΕ. Αυτές οι μελέτες αποκάλυψαν ειδικές αλλοιώσεις στη δομή και λειτουργία του μυοκαρδίου που ήταν σχετικές με την αναδιαμόρφωσης της αριστεράς κοιλίας και τη διαστολική δυσλειτουργία. Οι δομικές αυτές αλλαγές περιλαμβάνουν υπερτροφία των μυοκαρδιακών κυττάρων και διάμεση ίνωση, ενώ στις λειτουργικές αλλαγές είχαμε ατελή χάλαση του μυοκαρδίου και αυξημένη δυσκαμψία των μυοκυττάρων.6,7

Οι ίδιες μελέτες επίσης έδειξαν ανώμαλα ενδομυοκαρδιακά σήματα που προκύπτουν από τα ενδοθηλιακά κύτταρα τα μόρια προσκόλλησης τα φλεγμονώδη κύτταρα και το οξειδωτικό στρες.

Ένα νέο μοντέλο για ΚΑδΚΕ

   Όπως φαίνεται στο σχήμα 1, το νέο πρότυπο προτείνει ότι η μυοκαρδιακή αναδιαμόρφωση και η δυσλειτουργία στην ΚΑδΚΕ προκαλούνται από μια ακολουθία γεγονότων που αποτελούνται από τα εξής:1) τα συνοδά νοσήματα και ειδικά η παχυσαρκία προκαλεί μια προφλεγμονώδη κατάσταση 2) λόγω αυτής της προφλεγμονώδους κατάστασης τα ενδοθηλιακά κύτταρα της στεφανιαίας μικροκυκλοφορίας παράγουν τις δραστικές μορφές οξυγόνου (ROS) οι οποίες περιορίζουν τη βιοδιαθεσιμότητα του μονοξείδιου του αζώτου (ΝΟ) για τα παρακείμενα μυοκαρδιακά κύτταρα 3) Η περιορισμένη βιοδιαθεσιμότητα του ΝΟ μειώνει τη δραστηριότητα της πρωτεϊνικής κινάσης G (PKG) στα μυοκύτταρα 4) η χαμηλή δραστηριότητα της PKG ευοδώνει την υπερτροφία των μυοκυττάρων επάγοντας έτσι τη συγκεντρική αναδιαμόρφωσης της αριστεράς κοιλίας και την δυσκαμψία των μυοκυττάρων λόγω της μειωμένης φωσφορυλίωσης μιας μεγαλομοριακής πρωτεΐνης που βρίσκεται στον κυτταρικό σκελετό της τιτίνης και 5) τόσο η δυσκαμψία των μυοκυττάρων όσο και η αυξημένη εναπόθεση κολλαγόνου προκαλεί διαστολική δυσλειτουργίας της αριστεράς κοιλίας, που είναι η κύρια διαταραχή της καρδιακής λειτουργίας στην ΚΑδΚΕ.

Σχήμα 1   Τα συνοδά νοσήματα προκαλούν δυσλειτουργία του μυοκαρδίου και αναδιαμόρφωση στην ΚΑδΚΕ

Τα συνοδά νοσήματα επάγουν μια συστηματική προφλεγμονώδη κατάσταση με

υψηλά επίπεδα ιντερλευκίνης 6 (IL-6) ,του παράγοντα νέκρωσης όγκου α (TNF-α). των διαλυτών πρωτεϊνών ST2 ,και της πεντραξίνης 3 .Τα ενδοθηλιακά κύτταρα της στεφανιαίας μικροκυκλοφορίας παράγουν αντιδραστικά τις δραστικές μορφές οξυγόνου (ROS), τα μόρια προσκόλλησης στα αγγειακά κύτταρα (VCAM) και την Ε-σελεκτίνη . Η παραγωγή των ROS οδηγεί στο σχηματισμό υπεροξυνιτρικού (ONOO¯) και σε μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα του ΝΟ τα οποία αμφότερα μειώνουν τη δραστηριότητα της διαλυτής γουανυλικής  κυκλάσης  (sGC)στα γειτονικά μυοκαρδιακά κύτταρα. Η μειωμένη δραστηριότητα της sGC μειώνει περαιτέρω τη συγκέντρωση  της κυκλικής μονοφωσφορικής γουανοσίνης (cGMP) και τη δραστηριότητα της πρωτεϊνικής κινάσης G (PKG). Η μειωμένη δραστηριότητα της PKG αυξάνει την τάση ηρεμίας (Fpassive) των μυοκαρδιακών κυττάρων λόγω της μειωμένης φωσφορυλίωσης της τιτίνης ευοδώνοντας   την υπερτροφία των μυοκυττάρων. Η έκφραση στα ενδοθηλιακά κύτταρα των VCAM και της Ε-σελεκτίνη  ευνοεί τη μετανάστευση μονοκυττάρων στο υπενδοθήλιο. Τα μονοκύτταρα αυτά απελευθερώνουν  τον αυξητικό  παράγοντα β (TGF-β). Ο παράγοντας αυτός ενεργοποιεί τη μετατροπή των ινοβλαστών σε μυοϊνοβλάστες και την εναπόθεση κολλαγόνου στο διάμεσο χώρο. COPD=χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια   HFPEF= καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης.

Συνοδά νοσήματα σε ΚΑδΚΕ και συστηματική προφλεγμονώδη κατάσταση

   Μη καρδιακά συνοδά νοσήματα είναι ιδιαίτερα διαδεδομένα στην ΚΑδΚΕ. Τα πιο σημαντικά είναι υπέρβαροι /παχυσαρκία, αρτηριακή υπέρταση, σακχαρώδης διαβήτης, χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια, αναιμία και χρόνια νεφρική ανεπάρκεια. Όλα αυτά τα συνοδά νοσήματα έχουν την ικανότητα να επάγουν μια συστηματική φλεγμονώδη κατάσταση. Στη σπλαγχνική παχυσαρκία ,ο λιπώδης ιστός διηθείται με μακροφάγα, τα οποία προκαλούν μια συστηματική φλεγμονώδη κατάσταση λόγω της έκκρισης προφλεγμονωδών κυτοκινών8. Σε νατριοευαίσθητη υπέρταση , η υψηλή πρόσληψη αλατιού οδηγεί σε συστηματικό οξειδωτικό στρες , πιθανότατα λόγω προφλεγμονωδών κυτταροκινών που παράγονται από το νεφρό, και στην  καρδιακή ανεπάρκεια με ή χωρίς αναιμία, η έλλειψη σιδήρου συμβάλλει στις ανοσολογικές απαντήσεις και στο οξειδωτικό στρες9. Πρόσφατα μια μελέτη έδειξε ότι τα συνοδά νοσήματα συνδέονται με μεγαλύτερη επιδείνωση της δομής και λειτουργίας του μυοκαρδίου  σε ΚΑδΚΕ σε σχέση με την αρτηριακή υπέρταση10.

   Η συστηματική φλεγμονώδη κατάσταση που προκαλείται από αυτά τα συνοδά νοσήματα πρόσφατα αποδείχθηκε ότι έχει προγνωστική αξία στην ΚΑδΚΕ  αλλά δεν έχει στην καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης(ΚΑμΚΕ). Σε αυτή τη μελέτη, η συστηματική φλεγμονώδη κατάσταση ήταν εμφανής από την υψηλά επίπεδα της ιντερλευκίνης 6 (IL-6) και του παράγοντα νέκρωσης όγκου α (TNF-α).11 Επιπλέον, σε διασταυρούμενες μελέτες διαπιστώθηκαν  υψηλά επίπεδα στο πλάσμα από άλλους φλεγμονώδεις δείκτες όπως οι διαλυτές πρωτεΐνες ST2 ,ή η πεντραξίνη 312 .

Φλεγμονή του ενδοθηλίου της στεφανιαίας μικροκυκλοφορίας και βιοδιαθεσιμότητα του ΝΟ

Η συστηματική φλεγμονώδης κατάσταση επάγεται από τα συνοδά νοσήματα και επηρεάζει το στεφανιαίο μικροαγγειακό ενδοθήλιο όπως προκύπτει από πρόσφατες μελέτες σε δείγματα βιοψίας ασθενών με ΚΑδΚΕ, έτσι τα μόρια προσκόλλησης στα αγγειακά κύτταρα (VCAM) και η Ε-σελεκτίνη φάνηκε να εκφράζονται σε μεγάλες ποσότητες στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων6. Η έκφραση των μορίων οδηγεί στην ενεργοποίηση και μετανάστευση υπενδοθηλιακά των κυκλοφορούντων λευκοκυττάρων. Οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες είναι επίσης γνωστό ότι προκαλούν ενδοθηλιακή παραγωγή των δραστικών μορφών οξυγόνου (ROS) μέσω ενεργοποίησης της νικοτιναμιδοαδενινονουκλεοτιδικής φωσφορικής οξειδάσης (NADPH) Αυτό θα μπορούσε να εξηγήσει το υψηλό οξειδωτικό στρες, το οποίο πρόσφατα οπτικοποιήθηκε σε μυοκάρδιο ασθενών με ΚΑδΚΕ με ειδικές χρώσεις13.

   Εκτός από τις συνοδές παθήσεις που επάγουν τη συστηματική φλεγμονώδη κατάσταση όπως ο Σ.Δ., και οι φυσιολογικές διαδικασίες επίσης όπως η γήρανση, μπορεί να ενισχύσει άμεσα την ενδοθηλιακή παραγωγή των δραστικών μορφών οξυγόνου (ROS). Έκθεση των ενδοθηλιακών κυττάρων σε αυξημένη γλυκόζη προκαλεί μιτοχονδριακό κατακερματισμό, και δυσλειτουργία στην παραγωγή ROS και νιτροτυροσίνης. Η ενδοθηλιακή μιτοχονδριακή δυσλειτουργία επίσης έχει αποδειχθεί ότι αυξάνεται με την ηλικία14.

   Ως αποτέλεσμα της μικροαγγειακής ενδοθηλιακής φλεγμονής των στεφανιαίων , η απόκριση στην ακετυλοχολίνη (αγγειοδιαστολή) μειώθηκε σε ασθενείς με ΚΑδΚΕ και η μειωμένη αγγειοδιαστολή σχετίζεται με τη διαστολική δυσλειτουργία της αρ. κοιλίας. Αρκετές πρόσφατες μελέτες υπογράμμισαν τη σημασία μιας ανεπαρκούς συστηματικής αγγειοδιασταλτικής απάντησης στη μειωμένη αντοχή στην άσκηση των ασθενών με ΚΑδΚΕ15. Πρόσφατα η περιφερική ενδοθηλιακή δυσλειτουργία αναγνωρίστηκε  επίσης ως ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας της έκβασης των ασθενών με ΚΑδΚΕ, αυτό υποδηλώνει την ύπαρξη αιτιολογικής συμμετοχής της δυσλειτουργίας του ενδοθηλίου σε ΚΑδΚΕ16.

Χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα ΝΟ και δραστηριότητα PKG

   Μαζί με το δυσλειτουργικό ενδοθήλιο, στα μυοκαρδιακά κύτταρα η χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα του ΝΟ και τα υψηλά επίπεδα υπεροξυνιτρικού προδιαθέτουν στη μείωση της κυκλικής μονοφωσφορικής γουανοσίνης (cGMP) από τη διαλυτή γουανυλική κυκλάση (sGC). Τόσο το χαμηλό cGMP όσο και η χαμηλή δραστηριότητα της PKG αποδείχθηκαν πρόσφατα σε μυοκαρδιακό ιστό ασθενών με ΚΑδΚΕ17. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον αποτέλεσε η αδυναμία του νατριουρητικού πεπτιδίου τύπου Β (ΒΝΡ) στην εξομάλυνση των επιπέδων της cGMP με τη μεσολάβηση της διαλυτής γουανυλικής κυκλάσης(sGC). Αυτή η αδυναμία σχετίζεται με το χαμηλό διαστολικό τοιχωματικό stress που υπάρχει σε μια συγκεντρικά αναδιαμορφωμένη αριστερή κοιλία και συμφωνεί με τα χαμηλά επίπεδα BNP που παρατηρείται συχνά σε ασθενείς με ΚΑδΚΕ και ενισχύει τη χρήση του αναστολέα νεπριλυσίνης των υποδοχέων της αγγειοτασίνης (angiotensin-receptor/neprilysin inhibitor –ARNI) μειώνοντας την αποδομή του ΒΝΡ18.

Μειωμένη δραστηριότητα PKG και υπερτροφία των μυοκαρδιακών κυττάρων, χάλαση και δυσκαμψία

Έχει παρατηρηθεί σε πολλές πειραματικές και κλινικές μελέτες ότι η PKG λειτουργεί ως τροχοπέδη για την μυοκαρδιακή υπερτροφία19. Σε ασθενείς με διαβητική μυοκαρδιοπάθεια και συγκεντρική αναδιαμόρφωση της αρ. κοιλίας, η θεραπεία με σιλντεναφίλη η οποία αυξάνει τη δραστηριότητα της μυοκαρδιακής PKG μέσω της αναστολής της διάσπαση της cGMP από την 5 φωσφοδιεστεράση (PDE5) φάνηκε ότι μειώνει τη σχέση μάζας αρ. κοιλίας / όγκου20, πρόσφατα επίσης φάνηκε ότι η χαμηλή δραστηριότητα της μυοκαρδιακής PKG σε ΚΑδΚΕ συσχετίζεται με μεγαλύτερη διάμετρο των μυοκαρδιακών κυττάρων17. Μια παρόμοια σχέση μεταξύ μυοκαρδιακής δραστηριότητα της PKG και της υπερτροφίας των μυοκαρδιακών κυττάρων ήταν επίσης προφανής σε ασθενείς με αορτική στένωση, οι οποίοι είχαν χαμηλή μυοκαρδιακή δραστηριότητα της PKG και υπερτροφία των μυοκαρδιακών κυττάρων όταν συνυπήρχε και σακχαρώδης διαβήτης21.

   Η ελλιπής σηματοδότηση του NO-cGMP-PKG από το ενδοθήλιο στο μυοκάρδιο επηρεάζει επίσης τη χάλαση του μυοκαρδίου. Σε απομονωμένα παρασκευάσματα καρδιακού μυός, η απώλεια του ενδοκαρδιακού ενδοθηλίου καθυστερεί την εμφάνιση της χάλασης22.

   Επίσης εκτός από τις επιπτώσεις στην μυοκαρδιακή χάλαση, η σηματοδότηση του NO-cGMP­-PKG από το ενδοθήλιο στο μυοκάρδιο ρυθμίζει και τη δυσκαμψία του μυοκαρδίου. Εγχύσεις στα στεφανιαία ΝΟ μείωσε οξέως τη διαστολική δυσκαμψία της αριστερής κοιλίας σε φυσιολογικούς ανθρώπους καθώς και στη στένωση της αορτής, και στη διατατική μυοκαρδιοπάθεια23. Η χρόνια αναστολή της ΝΟ συνθετάση σε αρουραίους προκαλεί μετατόπιση προς τα αριστερά της διαστολικής καμπύλης πίεσης-όγκου σε αντίθεση όταν χορηγείται ενδοθηλιακή NO συνθετάση προκαλείται εξασθένηση της διαστολικής δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας σε ένα  αρουραίου με ΚΑδΚΕ24.

Δυσκαμψία μυοκαρδιακών κυττάρων και ίνωση συμβάλλουν στη διαστολική δυσλειτουργία του μυοκαρδίου

   Μια πρόσφατη ιστολογική μελέτη μυοκαρδίου με ΚΑδΚΕ έδειξε υψηλότερη έκφραση του κολλαγόνου τύπου Ι και περισσότερη διασταυρούμενη διασύνδεση του κολλαγόνου, που είχε σαν αποτέλεσμα τη διαστολική δυσλειτουργίας της αριστεράς κοιλίας, αυτό οφείλεται σύμφωνα με τους ερευνητές στη διαφοροποίηση των ινοβλαστών σε μυοϊνοβλάστες εξαιτίας του αυξητικού παράγοντα (transforming growth factor B) TGFb που απελευθερώνεται από τα μονοκύτταρα, τα οποία έχουν μεταναστεύσει εκεί λόγω της φλεγμονής μέσω του μικροαγγειακού ενδοθηλίου. Επίσης η μικροαγγειακή φλεγμονή ευνοεί άμεσα τον πολλαπλασιασμό των ινοβλαστών σε μυοϊνοβλάστες λόγω της μειωμένης βιοδιαθεσιμότητα NO25.

Αυξημένο μυοκαρδιακό μεταφορτίο

Η αρτηριακή υπέρταση είναι η πιο συχνή πάθηση σε ασθενείς με ΚΑδΚΕ. Παρά το γεγονός ότι η αρτηριακή υπέρταση έχει συσχετισθεί με το οξειδωτικό στρες και την αγγειακή φλεγμονή, η αρτηριακή υπέρταση συνήθως θεωρείται ότι επάγει την ΚΑδΚΕ μέσω αυξημένου μεταφορτίου. Το νέο πρότυπο δίνει έμφαση στη μικροαγγειακή φλεγμονή, η οποία μειώνει τη βιοδιαθεσιμότητα του μυοκαρδιακού NO το οποίο με τη σειρά του μειώνει την προστασία από τα προϋπερτροφικά ερεθίσματα που προκαλούνται από το αυξημένο μεταφορτίο. Αυτή η διαδικασία υποστηρίζεται από τα ακόλουθα επιχειρήματα:

  1. Σε όλες τις μεγάλες μελέτες της ΚΑδΚΕ περιλαμβάνονται ασθενείς με  αρτηριακή υπέρταση που έχουν αυξημένη συστολική πίεση αλλά φυσιολογική διαστολική πίεση. Στην ΚΑδΚΕ οι διαστάσεις της αρ κοιλίας είναι μικρές και, ειδικά όταν υπάρχει υπερτροφία η αριστερή κοιλία λειτουργεί με μια ευνοϊκή σχέση σύμφωνα με το νόμο του Laplace. Ως εκ τούτου η συστολική τοιχωματική τάση, παραμένει χαμηλή παρά την αύξηση της συστολικής πίεσης της αριστερής κοιλίας26.
  2. Σε μερικές μελέτες παρατηρήθηκε μεγαλύτερη συνεισφορά των μεταβολικών νοσημάτων στην ανάπτυξη της ΚΑδΚΕ από ό,τι της αρτηριακής υπέρτασης. Στο registry της MONICA, η διάταση του αριστερού κόλπου συσχετιζόταν έντονα με την παχυσαρκία, λιγότερο με την ηλικία και δεν είχε σχέση με αρτηριακή υπέρταση27. Στην ALL-HAT, (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) η οποία είχε συμπεριλάβει 40.000ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση και έναν επιπλέον παράγοντα κινδύνου, σημαντικά βασικά χαρακτηριστικά στην διάκριση της ΚΑμΚΕ ή ΚΑδΚΕ ήταν, αντίστοιχα, ένα ιστορικό στεφανιαίας νόσου που ευνοούσε την ΚΑμΚΕ και ο αυξημένος δείκτης μάζας σώματος που ευνοούσε την ΚΑδΚΕ. Σε αντίθεση, η συστολική ή η διαστολική αρτηριακή πίεση δε διαφοροποιήθηκαν  στην ανάπτυξη της ΚΑμΚΕ ή της ΚΑδΚΕ28.
  3. H συμμετοχή και άλλων καρδιακών κοιλοτήτων, πλην της αριστερής κοιλίας στην ΚΑδΚΕ είναι επίσης ένα ισχυρό επιχείρημα για την μικροαγγειακή φλεγμονώδη κατάσταση που οδηγεί στην αναδιαμόρφωση του μυοκαρδίου. Όταν η δευτεροπαθής πνευμονική υπέρταση που οφείλεται σε ΚΑδΚΕ συγκριθεί με την πρωτοπαθή πνευμονική υπέρταση, οι ασθενείς με δευτεροπαθή πνευμονική υπέρταση έχουν υψηλότερες πιέσεις στο δεξιό κόλπο με μικρότερη διάταση του δεξιού κόλπου που συμφωνεί με την μειωμένη ενδοτικότητα του δεξιού κόλπου. Το εύρημα αυτό δεν θα μπορούσε να αποδοθεί στη μέση πίεση της πνευμονικής αρτηριακής γιατί ήταν παρόμοια και στις δύο καταστάσεις, αλλά μάλλον σχετίζεται με τον υψηλό επιπολασμό της παχυσαρκίας σε ΚΑδΚΕ (46% έναντι 15%)29. Παρόμοια, σε μια άλλη μελέτη συγκρίθηκαν ασθενείς με ΚΑδΚΕ και ΚΑμΚΕ, η πίεση ενσφήνωσης των πνευμονικών τριχοειδών αυξήθηκε ισόποσα, αλλά ο όγκος του αριστερού κόλπου ήταν σημαντικά μικρότερος στην ΚΑδΚΕ  από ό, τι στην ΚΑμΚΕ.
    Τέλος, στην  ίδια μελέτη αξιολογήθηκε η απόδοση της δεξιάς κοιλίας και βρέθηκε να είναι ανάλογη με την απόδοσης της αριστερής κοιλίας και επίσης διαπιστώθηκε υψηλότερη τελοσυστολική ελαστότητα της δεξιάς κοιλίας στην ΚΑδΚΕ σε σχέση με την ΚΑμΚΕ30.

 ΚΑδΚΕ έναντι ΚΑμΚΕ

   Το νέο πρότυπο ΚΑδΚΕ διαφέρει ουσιαστικά από το
πρότυπο που προτείνεται για την ΚΑμΚΕ, στην οποία η αναδιαμόρφωση της αριστεράς κοιλίας προκαλείται από προοδευτική απώλεια μυοκαρδιακών κυττάρων (σχήμα 2). Αυτή η απώλεια είναι αποτέλεσμα του κυτταρικού θανάτου με διάφορους τρόπους όπως η υπερβολική αυτοφαγία, η απόπτωση, ή η νέκρωση, τα οποία προκαλούνται από το οξειδωτικό στρες που υπάρχει εντός των μυοκαρδιακών κυττάρων. Το τελευταίο είναι συνήθως αποτέλεσμα της ισχαιμίας, λοίμωξης, ή τοξικότητας31. Η υπέρμετρη τοιχωματική τάση που προκαλείται λόγω της απώλειας μυοκαρδιακών κυττάρων αλλάζει την ισορροπία της εξωκυττάριας ουσίας μεταξύ εναπόθεσης κολλαγόνου και αποδόμησης του. Αυτές οι μεταβολές στην εξωκυττάρια ουσία συμβάλουν σημαντικά στη διάταση της αρ. κοιλίας και στη συγκεντρική αναδιαμόρφωση της. Στην ΚΑμΚΕ, η αντικατάσταση των νεκρών μυοκαρδιακών κυττάρων  από κολλαγόνο δημιουργεί τμηματικές περιοχές ίνωσης.

Σχήμα 2 Δυσλειτουργία μυοκαρδίου και αναδιαμόρφωση στην ΚΑδΚΕ και στην ΚΑμΚΕ

Στην ΚΑδΚΕ η μυοκαρδιακή δυσλειτουργία και η αναδιαμόρφωση ξεκινά από τη φλεγμονή του ενδοθηλίου και το οξειδωτικό στρες. Στην ΚΑμΚΕ, το οξειδωτικό στρες προέρχεται από τα μυοκαρδιακά κύτταρα λόγω της ισχαιμίας, της λοίμωξης, ή από τοξικούς παράγοντες. Οι δραστικές μορφές οξυγόνου (ROS) πυροδοτούν την αυτοφαγία, την απόπτωση, ή τη νέκρωση των μυοκαρδιακών κυττάρων και  τα οποία προσελκύουν  τα λευκοκύτταρα. Τα νεκρά μυοκαρδιακά κύτταρα αντικαθίστανται από ινώδη ιστό. HFREF= καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης.

Η συγκριτική ανάλυση των δειγμάτων μυοκαρδιακής βιοψίας από ΚΑδΚΕ και ΚΑμΚΕ έδειξε πράγματι την παρουσία τμηματικής ίνωσης σε ΚΑμΚΕ αλλά όχι στην ΚΑδΚΕ. Επιπλέον εικόνες από το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο της αριστερής κοιλίας έδειξαν μικρότερη πυκνότητα μυονηματίων σε ΚΑμΚΕ και σε μερικά μυοκαρδιακά κύτταρα ολική απώλεια των μυοϊνιδίων. Αυτά τα ευρήματα είναι συμβατά με κυτταρικό θάνατο που συμβαίνει σε ασθενείς με ΚΑμΚΕ αλλά όχι σε ΚΑδΚΕ32.

   Σε προχωρημένη ΚΑμΚΕ, υπάρχει συστηματική και στεφανιαία ενδοθηλιακή δυσλειτουργία που αποδίδεται σε αυξημένη επίπεδα TNF-α και IL-6 στο πλάσμα (σχήμα 3). Σε αντίθεση με την ΚΑδΚΕ, τα αυξημένα επίπεδα TNF-α και IL-6 στο πλάσμα δεν προκύπτουν από προϋπάρχουσες καταστάσεις συννοσηρότητας , αλλά
είναι αντιδραστικά της σοβαρότητας της ΚΑμΚΕ καθώς σχετίζονται με τη λειτουργική κατάταξη κατά New York Heart Association και με τη μείωση του κλάσματος εξώθησης της αρ. κοιλίας33.

   Τέλος, αν και η ιογενή μυοκαρδίτιδα εξελίσσεται συνήθως σε ΚΑμΚΕ, σε μια πρόσφατη μελέτη μυοκαρδίτιδα από παρβοϊό εξελίχθηκε σε ΚΑδΚΕ. Σε αυτή τη μελέτη, ο ιός δεν επηρέασε τα  μυοκαρδιακά κύτταρα αλλά το ενδοθήλιο των στεφανιαίων.
Ως εκ τούτου, αυτή η παρατήρηση ταιριάζει με το προτεινόμενο πρότυπο όπου η ανάπτυξη ΚΑδΚΕ προκαλείται από φλεγμονή του ενδοθηλίου της στεφανιαίας μικροκυκλοφορίας34.

Σχήμα 3 Δυσλειτουργία μυοκαρδίου και αναδιαμόρφωση στην ΚΑδΚΕ ,στην ΚΑμΚΕ και στην προχωρημένη ΚΑμΚΕ

Στην ΚΑδΚΕ η μυοκαρδιακή δυσλειτουργία και η αναδιαμόρφωση ξεκινά από τη φλεγμονή του ενδοθηλίου και το οξειδωτικό στρες. Στην ΚΑμΚΕ, το οξειδωτικό στρες προέρχεται από τα μυοκαρδιακά κύτταρα και στην προχωρημένη ΚΑμΚΕ οι  δυο μηχανισμοί αλληλεπικαλύπτονται.

Διαγνωστικές και Θεραπευτικές Συνέπειες

Το νέο πρότυπο της ΚΑδΚΕ προτείνει ανθρωπομετρικές μετρήσεις, συνοδά νοσήματα, αγγειακές αντιδράσεις υπεραιμίας και δείκτες του οξειδωτικού στρες ή της φλεγμονής στο πλάσμα που είναι χρήσιμα για τη διάγνωση της ΚΑδΚΕ. Κανένα registry της ΚΑδΚΕ μέχρι σήμερα δεν έχει καταγράψει την περίμετρο της μέσης, η οποία παρέχει μια εύκολη εκτίμηση της κεντρικής παχυσαρκίας. Η απουσία ανάπτυξης ΚΑδΚΕ παρά την παρουσία της κεντρικής παχυσαρκίας πιθανότατα σχετίζεται με μεταβλητή διήθηση του σπλαχνικού λίπους με
φλεγμονώδη κύτταρα. Πρόσφατα επανεκτιμήθηκε η σημασία της συννοσηρότητας και της υπεραιμικής απάντησης του αντιβραχίου και αποδείχθηκε ότι είναι μειωμένη σε ΚΑδΚΕ και παρέχει διαγνωστικές πληροφορίες Τέλος, οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες αυξήθηκαν σε ΚΑδΚΕ και μπορούν να προβλέψουν τη μελλοντική ανάπτυξη ΚΑδΚΕ35.

   Το νέο πρότυπο της ΚΑδΚΕ συμβάλει και σε νέες θεραπευτικές στρατηγικές διότι προσδιορίζει τη χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα του NO στο μυοκάρδιο το οποίο αποτελεί την τροχοπέδη για τα προϋπερτροφικά ερεθίσματα που σχετίζονται με την αναδιαμόρφωση της αρ. κοιλίας στην ΚΑδΚΕ. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να στοχεύουμε στη θεραπεία τόσο της αρτηριακής υπέρτασης όσο και της δυσλειτουργίας του ενδοθηλίου. Το τελευταίο μπορεί να επιτευχθεί μέσω της αντιμετώπισης των συνοδών νοσημάτων και μέσω της χρήσης δοτών ΝΟ, όπως οι αναστολείς PDE-5, και ουσίες με αντιοξειδωτικές ιδιότητες, όπως οι στατίνες και η ρεσβερατρόλη36. Μακροπρόθεσμα η
χρήση δινιτρικού ισοσορβίτη συνδυαζόμενη με το αντιοξειδωτικό υδραλαζίνη βελτίωσε την έκβαση των ασθενών με ΚΑδΚΕ στη μελέτη V-HEFT I (Vasodilator- Heart Failure Trials) και στη A-HEFT(African-American Heart Failure Trial). Πολλοί ασθενείς  της μελέτης A-HEFT ήταν παχύσαρκοι ή είχαν ΣΔ, και αυτό το κλινικό  προφίλ αλληλεπικαλυπτόταν με την ΚΑδΚΕ37. Η μακροχρόνια χρήση του αναστολέα της PDE-5 σιλντεναφίλη βελτίωσε τη διαστολική δυσλειτουργία της αρ. κοιλίας
τόσο στην ΚΑμΚΕ όσο και στη ΚΑδΚΕ, βελτίωσε την κλινική εικόνα στην ΚΑμΚΕ, και μείωσε την πνευμονική υπέρταση σε ΚΑδΚΕ38, όμως σε μια άλλη μεγάλη μελέτη δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση της σιλντεναφίλης επί της ανοχής στην άσκηση, (RELAX study [Evaluating the Effectiveness of Sildenafil at Improving Health Outcomes and Exercise Ability in People With

Diastolic Heart Failure;]).

   Το νέο πρότυπο της ΚΑδΚΕ υποστηρίζει επίσης τη χρήση των στατινών. Οι στατίνες ασκούν ταχεία και άμεση επίδραση στην ενδοθηλιακή ισορροπία οξειδοαναγωγής, οι οποία είναι ανεξάρτητη από τη μείωση της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (LDL). Αυτές οι επιδράσεις οδηγούν στην υποχώρηση της υπερτροφίας, της αρ. κοιλίας στην πρόληψη της μυοκαρδιακής ίνωσης και στη βελτίωση της διαστολικής δυσλειτουργίας όπως φάνηκε σε πειραματικές και κλινικές μελέτες39. Μια πρόσφατη αναδρομική ανάλυση μελέτησε την περιεκτικότητα της νιτροτυροσίνης, τη δραστηριότητα της PKG, την υπερτροφία και τη δυσκαμψία των μυοκαρδιακών κυττάρων στην ΚΑδΚΕ και διαπιστώθηκε ότι ασθενείς που λάμβαναν στατίνη έχουν λιγότερο νιτροτυροσίνη, περισσότερη δραστηριότητα PKG, λιγότερο υπερτροφία ,και μικρότερη τάση ηρεμίας στα μυοκαρδιακά κύτταρα(σχήμα 4)17. Τα ευρήματα αυτά συμφωνούν με μια μικρή μελέτη που έδειξε μείωση της θνησιμότητας με τη χρήση στατινών σε ασθενείς με ΚΑδΚΕ40. Σε μια άλλη μεγάλη τυχαιοποιημένη μελέτη (GISSI-HF) η χρήση στατινών σε μια υποομάδα ασθενών με σχετικά διατηρημένο κλάσμα εξώθησης (> 40%) είχε ουδέτερο αποτέλεσμα41.

Σχήμα 4 Επιδράσεις της θεραπείας με στατίνες στο μυοκάρδιο στην ΚΑδΚΕ

Σε ασθενείς με ΚΑδΚΕ (HFPEF) που λαμβάνουν στατίνη (HFPEF stat+) έχουν αυξημένη δραστικότητα PKG η οποία αξιολογήθηκε από το λόγο της αγγειοδιασταλτικής φωσφοπρωτεΐνης (VASP) που φωσφορυλιώνεται σε σερίνη (pVASP)προς την ολική VASP (pVASP/VASP) (Α), μειωμένη συγκέντρωση νιτροτυροσίνης (Β), μυοκαρδιακά κύτταρα με μικρότερη διάμετρο (C), και μικρότερη τάση ηρεμίας (Fpassive)

   Η χρήση των αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (αΜΕΑ) και των αποκλειστών των υποδοχέων ΑΤ1  της αγγειοτασίνης ΙΙ (ΑΤ-1) στην ΚΑδΚΕ μέχρι στιγμής είναι απογοητευτική, με όλες τις μεγάλες μελέτες να δείχνουν ουδέτερα αποτελέσματα . Αυτά τα ουδέτερα αποτελέσματα φαίνεται να είναι σε αντίθεση με το προτεινόμενο μοντέλο της ΚΑδΚΕ γιατί οι αΜΕΑ και οι ΑΤ-1 είναι γνωστό ότι έχουν αγγειοπροστατευτική δράση, η οποία ήταν εμφανής σε αρκετές μεγάλες μελέτες λόγω της μειωμένης εμφάνισης νέων αθηροσκληρωτικών συμβαμάτων42 .Η προστατευτική αυτή δράση στα μεγάλα αγγεία δεν συνεπάγεται κατ ‘ανάγκην την αποκατάσταση της λειτουργίας του ενδοθηλίου, και αυτό φάνηκε από την PERFECT43 (PERFECT (PERindopril- Function of the Endothelium in Coronary artery disease Trial), μια υπομελέτη της EUROPA (EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease). Στους 36 μήνες παρακολούθησης, δεν αναφέρθηκε καμία σημαντική
βελτίωση (p=0,23) στη ροή της βραχιονίου αρτηρία κατά τη λήψη περινδοπρίλης 8 mg μία φορά την ημέρα, σε αντίθεση με τη σημαντική μείωση (p=0.001) του εμφράγματος του μυοκαρδίου που παρατηρήθηκε με την ίδια θεραπευτική αγωγή (περινδοπρίλης) στη μελέτη EUROPA44 Μια πρόσφατη μετα-ανάλυση που εξέτασε τα αποτελέσματα των αΜΕΑ και των ΑΤ-1 στην ενδοθηλιακή δυσλειτουργία δίνει έμφαση στην παρουσία των συνοδών νοσημάτων που χαρακτηρίζονται από φλεγμονή και οξειδωτικό στρες ,όπως η παχυσαρκία, ο Σ.Δ. και η ρευματοειδής αρθρίτιδα45.

Συμπεράσματα

Στην ΚΑδΚΕ, τα συνοδά νοσήματα συμβάλλουν σε μια συστηματική φλεγμονώδη κατάσταση, η οποία επάγει το οξειδωτικό στρες στο ενδοθήλιο της στεφανιαίας μικροκυκλοφορίας ,και αυτό μειώνει τη βιοδιαθεσιμότητα του μυοκαρδιακού NO και οδηγεί σε μειωμένη δραστηριότητα του PKG ,των μυοκαρδιακών κυττάρων τα οποία γίνονται δύσκαμπτα και υπερτροφικά. Ηαναδιαμόρφωση του μυοκαρδίου στην ΚΑδΚΕ διαφέρει από την αναδιαμόρφωση στην ΚΑμΚΕ, η οποία προκαλείται από το θάνατο των μυοκαρδιακών κυττάρων λόγω οξειδωτικού στρες ως αποτέλεσμα της ισχαιμίας, της λοίμωξη, ή της τοξικότητα. Το νέο πρότυπο της ΚΑδΚΕ έχει σημαντικές διαγνωστικές και θεραπευτικές επιπτώσεις.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. Owan TE, Hodge DO, Herges RM, Jacobsen SJ, Roger VL,Redfield MM. Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2006;355:251–9.
  2.  Bhatia RS, Tu JV, Lee DS, et al. Outcome of heart failure with  preserved ejection fraction in a population-based study. N Engl J Med 2006;355:260–9.
  3. Massie BM, Carson PE, McMurray JJ, et al., for the I-PRESERVE Investigators. Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection fraction. N Engl J Med 2008;359:2456–67.
  4. Borlaug BA, Redfield MM. Diastolic and systolic heart failure are distinct phenotypes within the heart failure spectrum. Circulation 2011; 123:2006–13, discussion 14.
  5. Redfield MM. Understanding “diastolic” heart failure. N Engl J Med 2004;350:1930–1.
  6. Westermann D, Lindner D, Kasner M, et al. Cardiac inflammation contributes to changes in the extracellular matrix in patients with heart failure and normal ejection fraction. Circ Heart Fail 2011;4:44–52.
  7. Zile MR, Gottdiener JS, Hetzel SJ, et al. Prevalence and significance of alterations in cardiac structure and function in patients with heart failure and a preserved ejection fraction. Circulation 2011;124: 2491–501.
  8. Jelic S, Lederer DJ, Adams T, et al. Vascular inflammation in obesity and sleep apnea. Circulation 2010;121:1014–21.
  9. Macdougall IC, Canaud B, de Francisco AL, et al. Beyond the cardiorenal anaemia syndrome: recognizing the role of iron deficiency. Eur J Heart Fail 2012;14:882–6.
  10. Mohammed SF, Borlaug BA, Roger VL, et al. Comorbidity and ventricular and vascular structure and function in heart failure with preserved ejection fraction: a community based study. Circ Heart Fail 2012;5:710–9.
  11. Collier P, Watson CJ, Voon V, et al. Can emerging biomarkers of myocardial remodelling identify asymptomatic hypertensive patients at risk for diastolic dysfunction and diastolic heart failure? Eur J Heart Fai 2011;13:1087–95.
  12. Matsubara J, Sugiyama S, Nozaki T, et al. Pentraxin 3 is a new inflammatory marker correlated with left ventricular diastolic dysfunction and heart failure with normal ejection fraction. J Am Coll Cardiol 2011;57:861–9.
  13. Griendling KK, Sorescu D, Ushio-Fukai M. NAD(P)H oxidase: role in cardiovascular biology and disease. Circ Res 2000;86:494–501.
  14. Shenouda SM, Widlansky ME, Chen K, et al. Altered mitochondrial dynamics contributes to endothelial dysfunction in diabetes mellitus.Circulation 2011;124:444–53.
  15. Haykowsky MJ, Brubaker PH, Stewart KP, Morgan TM, Eggebeen J, Kitzman DW. Effect of endurance training on the determinants of peak exercise oxygen consumption in elderly patients with stable compensated heart failure and preserved ejection fraction. J Am Coll Cardiol 2012;60:120–8.
  16. Lam CS, Brutsaert DL. Endothelial dysfunction: a pathophysiologic factor in heart failure with preserved ejection fraction. J Am Coll Cardiol 2012;60:1787–9.
  17. Van Heerebeek L, Hamdani N, Falcão-Pires I, et al. Low myocardial protein kinase G activity in heart failure with preserved ejection fraction. Circulation 2012;126:830–9.
  18. Solomon SD, Zile M, Pieske B, et al. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial. Lancet 2012;380:1387–95.
  19. Calderone A, Thaik CM, Takahashi N, Chang DL, Colucci WS. Nitric oxide, atrial natriuretic peptide, and cyclic GMP inhibit the growth-promoting effects of norepinephrine in cardiac myocytes and fibroblasts. J Clin Invest 1998;101:812–8.
  20. Giannetta E, Isidori AM, Galea N, et al. Chronic Inhibition of cGMP phosphodiesterase 5A improves diabetic cardiomyopathy: a randomized, controlled clinical trial using magnetic resonance imaging with myocardial tagging. Circulation 2012;125:2323–33.
  21. Falcão-Pires I, Hamdani N, Borbély A, et al. Diabetes mellitus worsens diastolic left ventricular dysfunction in aortic stenosis through altered myocardial structure and cardiomyocyte stiffness. Circulation 2011;124:1151–9
  22. Brutsaert DL. Cardiac endothelial-myocardial signaling: its role in cardiac growth, contractile performance, and rhythmicity. Physiol Rev 2003;83:59–115.
  23. Paulus WJ. The role of nitric oxide in the failing heart. Heart Fail Rev 2001;6:105–18.
  24. Westermann D, Riad A, Richter U, et al. Enhancement of the endothelial NO synthase attenuates experimental diastolic heart failure. Basic Res Cardiol 2009;104:499–509.
  25. Zannad F, Radauceanu A. Effect of MR blockade on collagen formation and cardiovascular disease with a specific emphasis on heart failure. Heart Fail Rev 2005;10:71–8.
  26. Chirinos JA, Segers P, Gupta AK, et al. Time-varying myocardial stress and systolic pressure-stress relationship: role in myocardialarterial coupling in hypertension. Circulation 2009;119:2798–807.
  27. Stritzke J, Markus MR, Duderstadt S, et al. The aging process of the heart: obesity is the main risk factor for left atrial enlargement during aging. J Am Coll Cardiol 2009;54:1982–9.
  28. Davis BR, Kostis JB, Simpson LM, et al. Heart failure with preserved and reduced left ventricular ejection fraction in the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial. Circulation 2008;118:2259–67.
  29. Thenappan T, Shah SJ, Gomberg-Maitland M, et al. Clinical characteristics of pulmonary hypertension in patients with heart failure and preserved ejection fraction. Circ Heart Fail 2011;4:257–65.
  30. Schwartzenberg S, Redfield MM, From AM, Sorajja P,Nishimura RA, Borlaug BA. Effects of vasodilation in heart failure with preserved or reduced ejection fraction implications of distinct pathophysiologies on response to therapy. J Am Coll Cardiol 2012;59:442–51.
  31. Hare JM. Oxidative stress and apoptosis in heart failure progression Circ Res 2001;89:198–200.
  32. Ganau A, Devereux RB, Roman MJ, et al. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension. J Am Coll Cardiol 1992;19:1550–8.
  33. Lommi J, Pulkki K, Koskinen P, et al. Haemodynamic, neuroendocrine and metabolic correlates of circulating cytokine concentrations in congestive heart failure. Eur Heart J 1997;18:1620–5.
  34. Tschöpe C, Bock CT, Kasner M, et al. High prevalence of cardiac parvovirus B19 infection in patients with isolated left ventricular diastolic dysfunction. Circulation 2005;111:879–86.
  35. Shah SJ, Gheorghiade M. Heart failure with preserved ejection fraction:treat now by treating comorbidities. JAMA 2008;300:431–3.
  36. Piller LB, Baraniuk S, Simpson LM, et al. Long-term follow-up of participants with heart failure in the antihypertensive and lipidlowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). Circulation 2011;124:1811–8.
  37. Taylor AL, Ziesche S, Yancy C, et al. Combination of isosorbide dinitrate and hydralazine in blacks with heart failure. N Engl J Med 2004;351:2049–57.
  38. Guazzi M, Vicenzi M, Arena R, Guazzi MD. Pulmonary hypertension in heart failure with preserved ejection fraction: a target of phosphodiesterase-5 inhibition in a 1-year study. Circulation 2011;124:164–74
  39. Ramasubbu K, Estep J, White DL, Deswal A, Mann DL. Experimental and clinical basis for the use of statins in patients with ischemic and nonischemic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2008;51:415–26.
  40. Fukuta H, Sane DC, Brucks S, Little WC. Statin therapy may be associated with lower mortality in patients with diastolic heart failure:a preliminary report. Circulation 2005;112:357–63
  41. Tavazzi L, Maggioni AP, Marchioli R, et al. Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo controlled trial. Lancet 2008;372:1231–9.
  42. Pfeffer MA, Braunwald E, Moyé LA, et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the survival and ventricular enlargement trial. The SAVE Investigators. N Engl J Med 1992;327:669–77.
  43. Bots ML, Remme WJ, Lüscher TF, et al. ACE inhibition and endothelial function: main findings of PERFECT, a sub-study of the EUROPA trial. Cardiovasc Drugs Ther 2007;21:269–79.
  44. Fox KM. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003;362:782–8.
  45. Shahin Y, Khan JA, Samuel N, Chetter I. Angiotensin converting enzyme inhibitors effect on endothelial dysfunction: a meta-analysis of randomised controlled trials. Atherosclerosis 2011;216:7–16.

Επιμέλεια-Συγγραφή: Τρίκας Αθανάσιος,Αν/τής Καθηγητής  ΕΚΠΑ,Συν/τής Δ/ντής Καρδιολογικής Κλινικής ΓΝΑ ΕΛΠΙΣ

Περισσότερα Άρθρα

Σχετικά Άρθρα

Νέες Δημοσιεύσεις

Η θεραπεία με ΝΟAC σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή και χαμηλό θρομβοεμβολικό κίνδυνο σχετίζονται με σημαντική μείωση του κινδύνου εγκεφαλικού, χωρίς να αυξάνουν τον κίνδυνο...

Σε μια πολυκεντρική μελέτη κοόρτης από τη Σουηδία, τη Δανία, τη Νορβηγία και τη Σκωτία όπου συμμετείχαν 59.076 ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή (ΚΜ) και...

Μικροβιακή αντοχή στα αντιβιοτικά: Στην κορυφή του προβλήματος η Ελλάδα

Παρά την υποχρεωτική συνταγογράφηση των αντιβιοτικών που ισχύει τα τελευταία χρόνια, η Ελλάδα παραμένει στις πρώτες θέσεις στην Ευρώπη, τόσο στην κατανάλωση σε αντιβιοτικά,...

Νέα έρευνα αποδεικνύει ότι ένα smartphone μπορεί να προβλέψει με ακρίβεια τον κίνδυνο θανάτου!

Ερευνητές υποστηρίζουν ότι η παθητική παρακολούθηση της δραστηριότητας του περπατήματος μέσω ενός smartphone μπορεί να προσφέρει πληροφορίες για την υγεία και τον κίνδυνο θνησιμότητας. Η...

Ετικέτες