Με διαφορά 9 μηνών, η Αμερικανική Καρδιολογική Εταιρεία με το Αμερικανικό Κολλέγιο Καρδιολογίας (AHA/ACC) το 2018(1) και η Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρεία με την Ευρωπαϊκή Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης (ESC/EAS) το 2019(2), δημοσίευσαν κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιμετώπιση των δυσλιπιδαιμιών, με απώτερο στόχο τη πρωτογενή και δευτερογενή πρόληψη και μείωση του καρδιαγγειακού(ΚΑ) κινδύνου. Οι οδηγίες έχουν πολλά κοινά σημεία αλλά και αρκετές διαφορές και έχει σημαντικό ενδιαφέρον η σύγκριση μεταξύ τους, ώστε να αναδειχθούν και οι ταυτίσεις, αλλά και οι διαφοροποιήσεις στον τρόπο αντιμετώπισης των δυσλιπιδαιμιών και μέσω αυτής στην πρόληψη του ΚΑ κινδύνου.
Πρωτογενής Πρόληψη
Υγιεινός τρόπος ζωής: Ως πρώτο κοινό σημείο και στις δύο οδηγίες δίνεται η ιδιαίτερη έμφαση που δίδουν στον υγιεινό τρόπο και τις ανάλογες συνήθειες ζωής σε όλη τη διάρκεια του βίου, που είναι αναγκαίος για τη πρόληψη της αθηροσκληρωτικής ΚΑ νόσου (ΑΣΚΑΝ), καθώς αναγνωρίζεται ότι μεγάλο μέρος της αθηροσκλήρωσης ξεκινά πρώιμα από τη νεαρή ενηλικίωση, ούτως ώστε η πρόληψη να ξεκινά βέλτιστα από τα πρώτα χρόνια της ζωής.
Αιτιώδης ρόλος της LDL–c : Στο δεύτερο βασικό κοινό σημείο αναγνωρίζεται ο αιτιώδης σημαίνων ρόλος της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνικής χοληστερόλης (LDL-c) στην ανάπτυξη και πρόοδο της αθηροσκληρωτικής διαδικασίας, καθώς και ότι αυτή αποτελεί τον κεντρικό στόχο στην αντιμετώπιση και θεραπεία των δυσλιπιδαιμιών.
Βαθμολογητές κινδύνου (risk scoring): Επόμενο κοινό σημείο και στις δύο οδηγίες αναγνωρίζεται ότι η ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης σε νεαρούς ενήλικες συνήθως είναι πολυπαραγοντική διαδικασία και εμφανίζεται ταχύτερα σε άτομα με πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου, όπως υπερχοληστερολαιμία, υπέρταση, κάπνισμα, σακχαρώδης διαβήτης και παχυσαρκία, ενώ σημαντικό ρόλο έχει το φύλο αλλά και η φυλή και οι συνήθειες ζωής ατομικές αλλά και της κοινότητας εκάστου ενήλικου ατόμου. Σαν αποτέλεσμα τούτων κατέστη αναγκαία για τις οδηγίες η κατασκευή ενός βαθμολογητή κινδύνου (risk scoring) για την διαστρωμάτωση του κινδύνου που διατρέχει ο κάθε ενήλικας και η κατάταξη του σε κάποιο επίπεδο κινδύνου, ώστε στη συνέχεια να τύχει και της ανάλογης θεραπευτικής αντιμετώπισης.
Ενισχυτικοί ή Τροποποιητικοί παράγοντες: Επόμενο κοινό σημείο σε αμφότερες τις οδηγίες είναι ότι μια σειρά από παράγοντες, ενισχυτικοί όπως ονομάζονται στις Αμερικανικές οδηγίες και τροποποιητικοί(modifiers) στις Ευρωπαϊκές, συμπληρώνουν τις βαθμολογίες ενισχυτικά ή τροποποιητικά, προσφέροντας ένα ακριβέστερο εξατομικευμένο αποτέλεσμα.
Μετρήσεις από την απεικόνιση: Και οι δύο οδηγίες χρησιμοποιούν μετρήσεις και δείκτες από την ΚΑ απεικόνιση, για να εξατομικεύσουν περαιτέρω την αντιμετώπιση των εξεταζόμενων ατόμων ή ασθενών.
Λιποπρωτεϊνικοί παράγοντες, στόχοι και θεραπεία: Ακολούθως οι δυο οδηγίες προσδιορίζουν τους λιποπρωτεϊνικούς παράγοντες που αξιολογούνται σε κάθε μία από αυτές, τους επιδιωκόμενους θεραπευτικούς στόχους και τις προτεινόμενες θεραπείες.
Βαθμολογητές κινδύνου (Risk scoring)
Oι βαθμολογητές κινδύνου χρησιμοποιούνται μόνο για πρωτογενή πρόληψη και σαν βάση έχουν το 10% . Για τον προσδιορισμό του ΚΑ κινδύνου οι Αμερικανικές και οι Ευρωπαϊκές οδηγίες χρησιμοποιούν 2 σύγχρονες βαθμολογήσεις κινδύνου (risk scoring), λαμβάνοντας υπόψη μια σειρά από παράγοντες που θα αναφερθούν εν συνεχεία. Με κοινή αφετηρία τον προσδιορισμό αυτού του κινδύνου, αλλά με διαφορετική προσέγγιση προσαρμοσμένη στις ανάγκες και τα χαρακτηριστικά των πληθυσμών ελέγχου και με διαφορετικό καταληκτικό σημείο και συγκεκριμένα μόνο το θανατηφόρο στις Ευρωπαϊκές ενώ το θανατηφόρο και μη στις Αμερικανικές, δημιουργήθηκαν οι δύο βαθμολογητές κινδύνου που περιγράφονται ακολούθως.
ASCVD Risk Estimator Plus
Το Αμερικανικό ASCVD risk estimator (υπολογιστής αθηροσκληρωτικού ΚΑ κινδύνου) ξεκινά με τον υπολογισμό του 10ετούς κινδύνου για τα εξής καταληκτικά σημεία: θανατηφόρα στεφανιαία νόσος, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου(ΕΜ) και θανατηφόρο ή όχι εγκεφαλικό επεισόδιο(ΑΕΕ) για ηλικίες 20-79 ετών. Η 10ετής βαθμολογία κινδύνου ASCVD καταρτίζει τις βαθμολογήσεις χρησιμοποιώντας δεδομένα από το Pool Cohort Equations(3), δηλαδή από ένα σύνολο ομαδοποιημένων μελετών παρατήρησης. Για τον υπολογισμό του κινδύνου ελέγχονται ηλικία, φύλο, φυλή, ολική χοληστερόλη, HDL-c, συστολική αρτηριακή πίεση και τυχόν αντιυπερτασική αγωγή, ιστορικό σακχαρώδους διαβήτη και ενεργό κάπνισμα καθώς και επιπρόσθετες πληροφορίες για την LDL-c, την τυχόν λήψη στατινών ή/και ασπιρίνης και τη διαστολική αρτηριακή πίεση..
Με βάση το αποτέλεσμα του υπολογισμού οι ελεγχόμενοι κατατάσσονται σε κατηγορία κινδύνου ως ακολούθως. Για αποτέλεσμα κινδύνου: < 5% στον χαμηλό κίνδυνο, 5%-7,4% στον οριακό κίνδυνο, 7,5%-19,9% στον μέτριο κίνδυνο και για ≥ 20% στον υψηλό κίνδυνο.(πίνακα 1).
Πίνακας 1. Χαρακτηριστικά του ASCVDriskestimator
European Systematic Coronary Risk Evaluation (SCORE)
Το SCORE (Ευρωπαϊκός συστηματικός εκτιμητής ΚΑ κινδύνου) είναι το αντίστοιχο μέτρο βαθμολόγησης του κινδύνου των Ευρωπαϊκών οδηγιών. Σύμφωνα με τις Ευρωπαϊκές οδηγίες κατ’ αρχήν άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 ή τύπου 2, οικογενή υπερχοληστερολαιμία, πολύ υψηλά επίπεδα μεμονωμένων παραγόντων κινδύνου και χρόνια, μέτρια έως σοβαρή νεφρική νόσο, θεωρούνται ως ευρισκόμενα αυτομάτως σε πολύ υψηλό ή υψηλό επίπεδο κινδύνου ΑΣΚΑΝ και δεν απαιτείται η ένταξη τους στις βαθμολογήσεις εκτίμησης κινδύνου. Για τους υπολοίπους υπάρχει το SCORE το οποίο προσδιορίζει τον 10ετή κίνδυνο θανάτου από καρδιαγγειακό νόσημα και κατατάσσει τους εξεταζόμενους ενήλικες ηλικίας 40-65 ετών με δυνατότητα επέκτασης μέχρι τα 70 έτη, ανάλογα με το φύλο, την τιμή της ολικής χοληστερόλης, τη συστολική αρτηριακή πίεση και το κάπνισμα. Διατίθεται σε 2 εκδόσεις μια που αφορά τις χώρες υψηλού κινδύνου με ΚΑ θνητότητα ≥150/100000 άτομα ανά έτος και μία με χαμηλού (όπου και η Ελλάδα), με ΚΑ θνητότητα < 150/100000 το έτος, ενώ μπορεί να προσαρμοστεί και στα δεδομένα κάθε χώρας χωριστά, όπως υπάρχει και το ιδιαίτερο Ελληνικό για τη χώρα μας.
Ο ελεγχόμενος κατατάσσεται σε μία χρωματική κατηγορία ως πολύ υψηλού κινδύνου με κίνδυνο ≥10%, υψηλού για κίνδυνο 5%-9%, μετρίου για κίνδυνο 3%-4% και χαμηλού για κίνδυνο <3%. Τα ποσοστά αυτά αφορούν την θανατηφόρα κατάληξη ενός ΚΑ νοσήματος και τριπλασιάζονται για τη μη θανατηφόρα.
Ενισχυτές ή Τροποποιητές Παράγοντες Κινδύνου
Οι βαθμολογητές κινδύνου (risk scoring) δίδουν ένα ικανοποιητικό προσδιορισμό του επιπέδου του κινδύνου για κάθε εξεταζόμενο ενήλικα, ωστόσο και ιδιαίτερα σε περιπτώσεις κατάταξης σε ένα επίπεδο ενδιάμεσου κινδύνου, υπάρχει η αναγκαιότητα μιας περαιτέρω εξατομικευμένης αξιολόγησης του αρχικού αυτού αποτελέσματος του επιπέδου κινδύνου που προκύπτει από αυτούς. Μία σειρά από παράγοντες που στις Αμερικανικές οδηγίες ονομάζονται ενισχυτές(enhancers) και στις Ευρωπαϊκές τροποποιητές(modifiers), εφόσον διαπιστωθεί ότι υφίστανται, μπορεί να αυξήσουν το επίπεδο κινδύνου και να τροποποιήσουν τις θεραπευτικές αποφάσεις. Οι παράγοντες αυτοί σχετίζονται με ιατρικό ιστορικό, παθήσεις λοιπών συστημάτων, επιλεκτικές μετρήσεις λιπιδίων και άλλων βιοδεικτών, καθώς και ψυχοκοινωνικούς παράγοντες. Υπάρχουν κοινοί παράγοντες στις δυο οδηγίες καθώς και διαφορετικοί, όπως π.χ. η προεκλαμψία μόνο στις Αμερικανικές ή το σύνδρομο άπνοιας ύπνου, η κολπική μαρμαρυγή και η υπερτροφία της αριστεράς κοιλίας μόνο στις Ευρωπαϊκές(πιν 2).
Πίνακας 2. Ενισχυτικοί(ΑΗΑ/ΑCC) και τροποιητικοί(ESC/EAS) παράγοντες κινδύνου
Μετρήσεις από την απεικόνιση
Η χρήση μετρήσεων από τεχνικές μη επεμβατικής απεικόνισης στο προσδιορισμό του ΚΑ κινδύνου (πίνακας 3) αναφέρονται και στις 2 οδηγίες. Κοινή μέθοδο μέτρησης αποτελεί η βαθμολογία ασβεστίου, από την ανίχνευση της εναπόθεση ασβεστίου στις στεφανιαίες αρτηρίες (CAC score), με μια απλή εξέταση αξονικής τομογραφίας χωρίς σκιαγραφικό, με τον υπολογισμό του Agatston Score σε (ΑU). Η χρήση της βαθμολογίας ασβεστίου χρησιμοποιείται στον αβέβαιο ενδιάμεσο ή οριακό κίνδυνο, αξιολογείται όμως διαφορετικά στις δύο οδηγίες, ενώ επίσης οι δύο οδηγίες διαφέρουν ως προς τις υπόλοιπες μεθόδους μετρήσεων αξιολόγησης του κινδύνου ΑΣΚΑΝ.
Πίνακας 3. Μετρήσεις από την απεικόνιση
Στις Αμερικανικές οδηγίες το CAC score εντάσσεται στη κατηγορία ΙΙa και, χρησιμοποιείται για τη μείωση του κινδύνου. Xαμηλή βαθμολογία (CAC score:0) κατατάσσει αυτομάτως τον εξεταζόμενο σε χαμηλότερη κατηγορία κινδύνου με πιθανή αναβολής της έναρξης φαρμακευτικής αγωγής. Γι’ αυτό η βαθμολογία ασβεστίου χρησιμοποιείται περισσότερο για τον εντοπισμό εκείνων των ενηλίκων με χαμηλότερο κίνδυνο, που θα ήταν υποψήφιοι για θεραπεία με στατίνη αλλά που προτιμούν να αποφεύγουν τέτοια θεραπεία. Επιπλέον η οδηγία αναφέρει ότι σε ενήλικες ηλικίας 76 έως 80 ετών με επίπεδο LDL-c 70 έως 189 mg /dL, μπορεί να χρησιμοποιηθεί η βαθμολογία για να επαναταξινομηθούν ώστε εκείνοι CAC score=0 να αποφύγουν τη θεραπεία με στατίνη. Ωστόσο η βαθμολογία του μηδέν δεν συνεπάγεται μηδενικό κίνδυνο και τα αποτελέσματα της δοκιμής θα πρέπει πάντα να ενσωματώνονται με άλλους γνωστούς παράγοντες κινδύνου.
Στις Ευρωπαϊκές οδηγίες η βαθμολογία χρησιμοποιείται για ενδεχόμενη αύξηση του επιπέδου και ο υπολογισμός ενός CAC score>100 AU κατατάσσει τον εξεταζόμενο σε μεγαλύτερη κατηγορία κινδύνου. Στις ίδιες οδηγίες ωστόσο δεν αξιολογείται μια χαμηλή βαθμολογία, ενώ επισημαίνεται ότι άτομα με οικογενή υπερχοληστερολαιμία ή άτομα που ήδη λαμβάνουν στατίνη μπορεί να έχουν χαμηλή βαθμολογία. Η χρήση της βαθμολογίας ασβεστίου κατατάσσεται στη κατηγορία IIb.
Υποκλινική αθηροσκλήρωση: Στις Ευρωπαϊκές οδηγίες αξιολογούνται τα υπερηχοτομογραφικό ευρήματα από τον έλεγχο των καρωτίδων και των μηριαίων αρτηριών, με την εκτίμηση ενός υψηλού φορτίου αθηρωματικών πλακών να αυξάνει το επίπεδο του ΚΑ κινδύνου(κατηγορία IIa), κάτι που δεν αξιολογείται στις Αμερικανικές. Αντιστρόφως στις Αμερικανικές οδηγίες αναφέρεται στους ενισχυτικούς παράγοντες του κινδύνου ο σφυροβραχιόνιος δείκτης, όταν η τιμή του είναι μικρότερη του 0,9 ενώ δεν υπάρχει αντίστοιχη αναφορά στις Ευρωπαϊκές.
Μετρήσεις άλλων Λιποπρωτεϊνικών Παραγόντων
Τόσο οι Αμερικανικές όσο και οι Ευρωπαϊκές συνιστούν τη μέτρηση και αξιολόγηση λιποπρωτεινικών παραγόντων όπως την απολιποπρωτεΐνη B (Αpo-B), Lp(a) και τα τριγλυκερίδια για την εκτίμηση του ΚΑ κινδύνου( πίνακας 4).
Πίνακας 4. Μετρούμενοι Λιποπρωτεϊνικοί Παράγοντες
Στις Αμερικανικές οδηγίες η Apo-Β και η Lp(a) εάν μετρηθούν, χρησιμοποιούνται ως ενισχυτικοί παράγοντες κινδύνου σε εκείνους με το ενδιάμεσο και οριακό κίνδυνο, για τιμές όπως εμφανίζονται στον πίνακα. Στις Ευρωπαϊκές οδηγίες συνιστάται η μέτρηση της Apo-Β στις ομάδες του πληθυσμού που εμφανίζονται στον πίνακα, ενώ για την Lp(a) συνιστάται η εφ’ άπαξ μέτρηση σε όλους τους ενηλίκους, για την ανακάλυψη ατόμων με υψηλά κληρονομικά επίπεδα ( Lp(a)>180 mg/dl) που έχουν αυξημένο δια βίου κίνδυνο παρόμοιο με αυτούς με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία και σε επιλεγμένους ασθενείς με οικογενειακό ιστορικό πρώιμης ΚΑ νόσου καθώς και σε άτομα που είναι οριακά μεταξύ μέτριου και υψηλού κινδύνου για επαναταξινόμηση τους (κατηγορία IIa). Ωστόσο στις οδηγίες δεν υποδεικνύεται με σαφήνεια πώς αντιμετωπίζονται όσοι προσδιορίστηκαν με ήπιες έως μέτρια υψηλές τιμές Lp(a) με αυτήν την προσέγγιση ελέγχου. Τα τριγλυκερίδια αποτελούν μετρήσιμο στόχο για το προσδιορισμό του ΚΑ κινδύνου και στις 2 οδηγίες, με διαφορετική εκτίμηση σε κάθε μια από αυτές.
Στόχοι θεραπείας LDL-c χοληστερόλης ή % μείωση αυτής. Φαρμακευτική αγωγή.
Όπως προαναφέρθηκε και στις δύο οδηγίες αναγνωρίζεται ο κεντρικός ρόλος της LDL-c χοληστερόλης στη πρόοδο της αθηροσκληρωτικής διαδικασίας και της ανάπτυξης των καρδιαγγειακών νοσημάτων καθώς και ότι αυτή ευρίσκεται στο κέντρο της θεραπευτικής στρατηγικής αντιμετώπισης και έχει τον κύριο ρόλο σε αυτήν. Και στις δύο οδηγίες καθορίζονται στόχοι για την LDL-c χοληστερόλη είτε ως ποσοστά της αρχικής τιμής είτε σε απόλυτες τιμές, ενώ και στις δύο οδηγίες σαν αρχική θεραπεία ορίζεται η θεραπεία με στατίνη και ακολούθως προσθήκη εζετιμίμπης και τελικώς εφόσον χρειαστεί αναστολέων PCSK-9, με προτεινόμενους αλγορίθμους σε κάθε μία από αυτές, όπως φαίνονται στον πίνακα 5.
Αμερικανικές οδηγίες 2018 για ενήλικες με LDL–c ≥190 mg / dL
Σε ενήλικες 20-75 ετών με σοβαρή υπερχοληστερολαιμία( αρχική τιμή LDL-c ≥190 mg/dL), συνιστάται η έναρξη θεραπείας χωρίς περαιτέρω εκτίμηση κινδύνου με στατίνη ισχυρής έντασης (αποτελεσματικότητας), μέχρι τη μέγιστη δόση (κατηγορία Ι). Εάν η LDL-c δεν μειωθεί τουλάχιστον κατά 50% ή παραμείνει ≥100 mg /dL, κρίνεται λογική η προσθήκη εζετιμίμπης (κατηγορία IIa). Σε ασθενείς 30-75 ετών με ετερόζυγο οικογενή δυσλιπιδαιμία ή αυτούς ηλικίας 40-75 ετών με αρχική τιμή LDL-c ≥220 mg/dL, που δεν επιτυγχάνουν τους στόχους και εφόσον τα τιμή συνεχίζει ≥100 mg /dL, τίθεται η σκέψη για προσθήκη αναστολέα PCSK-9(κατηγορία IIb).
Αμερικανικές οδηγίες 2018 για ενήλικες με LDL-c 70-189 mg / dL
Σε ενήλικες 40-75 ετών με αρχική μέτρηση LDL-c 70–189 mg/dL, χωρίς σακχαρώδη διαβήτη, θα πρέπει να εκτιμηθεί το 10ετες επίπεδο κινδύνου. Σε μέτριο κίνδυνο ο στόχος της μείωσης της LDL-c πρέπει να υπερβαίνει το 30% και σε υψηλό το 50%. Στον υψηλό κίνδυνο (≥20%) χορηγείται μιας μέτριας ή υψηλής έντασης στατίνη (κατηγορία Ι). Σε μέτριο κίνδυνο κλινικοί γιατροί και ασθενείς πρέπει να συζητήσουν συνεκτιμώντας, παράγοντες κινδύνου, την τήρηση υγιεινού τρόπου ζωής, τα οφέλη της μείωσης του ΚΑ κινδύνου, τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων, καθώς και τις προτιμήσεις των ασθενών, για μια εξατομικευμένη απόφαση χορήγηση στατίνης μέτριας έντασης στον μέτριο κίνδυνο(κατηγορία ΙΙa).
Αμερικανικές οδηγίες 2018 σε ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη Σε άτομα 40-75 ετών με σακχαρώδη διαβήτη ανεξαρτήτως του επιπέδου κινδύνου χορηγείται μια μέτριας έντασης στατίνη με στόχο τη μείωση της LDL-c ≥ 50%(κατηγορία Ι), ενώ στη συνέχεια σε άτομα με υψηλό υπολογιζόμενο κίνδυνο (≥20%), για την επίτευξη του στόχου θα μπορούσε να εξετασθεί η προσθήκη εζετιμίμπης(κατηγορία ΙΙb).
Ευρωπαϊκές οδηγίες 2019
Στις Ευρωπαϊκές οδηγίες ο προηγούμενος διαχωρισμός αναλόγως της τιμής LDL-c χοληστερόλης δεν υπάρχει. Ο θεραπευτικός στόχος καθορίζεται διπλός και ως ποσοστό στην αρχική μέτρηση της LDL-c και ως απόλυτη τιμή-στόχος. Στη πρωτογενή πρόληψη σε πολύ υψηλό κίνδυνο συνιστάται μείωση της LDL-c ≥50% και τιμή στόχος <55 mg/dL. Στον υψηλό κίνδυνο και πάλι μείωση LDL-c ≥50% και τιμή στόχος <70 mg/dL. Στο μέτριο κίνδυνο επιζητείται τιμή στόχος LDL-c <100 mg /dL και στον χαμηλό τιμή στόχος LDL-C <116 mg /dLπιν 5).
Και οι δύο οδηγίες συμφωνούν ότι Πρώτη θεραπευτική επιλογή αποτελεί η στατίνη και για τη LDL όσο πιο χαμηλά τόσο πιο καλά. Αν και οι στόχοι LDL-c επιτυγχάνονται με μονοθεραπεία με στατίνη στους πιο πολλούς ασθενείς, ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών υψηλού κινδύνου ή με πολύ υψηλά επίπεδα LDL-c χρειάζονται επιπλέον θεραπεία. Στις περιπτώσεις αυτές σε ασθενείς με πολύ υψηλό κίνδυνο ή με επίμονο υψηλό κίνδυνο παρά τη μέγιστη ανεκτή θεραπεία με στατίνη, συνιστάται συνδυασμός με την προσθήκη εζετιμίμπης(κατηγορία Ι). Για τους πολύ υψηλού κινδύνου ασθενείς με οικογενή υπερλιπιδαιμία εάν και πάλι δεν έχουν επιτευχθεί οι στόχοι με τον προηγούμενο συνδυασμό, συνιστάται η προσθήκη αναστολέα PCSK9( Ι), η προσθήκη του οποίου θα μπορούσε επίσης να εξετασθεί στους ασθενείς πολύ υψηλού κινδύνου χωρίς οικογενή υπερλιπιδαιμία εφόσον ο συνδυασμός στατίνης- εζετιμίμπης δεν απέδωσε τα αναμενόμενα(ΙIb).
Σε ηλικιωμένους άνω των 75 ετών η έναρξη θεραπείας γίνεται με σκεπτικισμό. Στις Αμερικανικές οδηγίες σε τιμές LDL-c <190 mg/dL θα μπορούσε να εξεταστεί η θεραπεία με στατίνη συνυπολογιζομένου του ΚΑ κινδύνου, με ενδεχόμενη διακοπή όταν η λειτουργική έκπτωση (φυσική ή γνωστική), η ύπαρξη πολλαπλών νοσηροτήτων, ή η μειωμένη διάρκεια ζωής περιορίζουν τα πιθανά οφέλη της θεραπείας με στατίνες(κατηγορία ΙΙb). Στις Ευρωπαϊκές οδηγίες μπορεί να εξεταστεί η έναρξη της θεραπείας με στατίνη εάν είναι υψηλού ή πολύ υψηλού κινδύνου. Η στατίνη συνιστάται να ξεκινά σε χαμηλή δόση εάν υπάρχει σημαντική νεφρική δυσλειτουργία ή/και πιθανότητα αλληλεπιδράσεων με φάρμακα και στη συνέχεια τιτλοδοτείται προς τα άνω για να επιτευχθεί ο στόχος της LDL-c (κατηγορία ΙΙb).
Πίνακας 5. Στόχοι θεραπείας της μείωσης της LDL-c ή % μείωσης της
Αντιμετώπιση της υπερτριγλυκεριδαιμίας Στις Αμερικανικές οδηγίες σε ενήλικες >20 ετών και τριγλυκερίδια νηστείας ή μη νηστείας 175-499 mg/dL, κατ’ αρχήν θα πρέπει να επιχειρείται η μεταβολή των συνηθειών ζωής και να αντιμετωπίζονται παθήσεις και παράγοντες, όπως παχυσαρκία, μεταβολικό σύνδρομο, σακχαρώδης διαβήτης, χρόνια ηπατική ή νεφρική νόσος ή νεφρωσικό σύνδρομο και υποθυρεοειδισμός καθώς και φάρμακα που αυξάνουν τα τριγλυκερίδια (κατηγορία Ι). Σε ηλικίες 40-75 και κίνδυνο άνω του μετρίου, όταν παρά τα προηγούμενα τα επίπεδα τριγλυκεριδίων παραμένουν υψηλά πρέπει να εξετασθεί η έναρξη θεραπείας με στατίνη (κατηγορία ΙΙa). Στις περιπτώσεις που η αρχική τιμή τριγλυκεριδίων υπερβαίνει τα 500 mg/dl και ο κίνδυνος είναι άνω του μετρίου, παράλληλα με τη προηγούμενη αντιμετώπιση συνιστάται η έναρξη στατίνης. Σε αποτυχία ή εάν η αρχική τιμή υπερβαίνει τα 1000 mg/dl προστίθενται ω-3 λιπαρά οξέα ή για τη προστασία από την παγκρεατίτιδα μια φιμπράτη (κατηγορία ΙΙa).
Στις Ευρωπαϊκές οδηγίες η χρήση φαρμάκων προτείνεται για τιμές τριγλυκεριδίων >200 mg/dL σε άτομα σε υψηλό κίνδυνο, όταν το αποτέλεσμα δεν επιτυγχάνεται με τη μεταβολή του τρόπου ζωής και την αντιμετώπιση άλλων συν νοσηροτήτων. Σαν προτεινόμενη θεραπεία συνιστάται η έναρξη στατίνης(κατηγορία Ι). Στους ασθενείς αυτούς σε υψηλό και πολύ υψηλό κίνδυνο και τιμές τριγλυκεριδίων 135-499 mg/dl παρά τη θεραπεία με στατίνη μπορούν να προστεθούν PUFA (εικοσιπεντανοικό οξύ) (κατηγορία ΙΙa). Τα παραπάνω εμφανίζονται σχηματικά στον πίνακα 6.
Πίνακας 6. Θεραπευτική αντιμετώπιση Υπερτριγλυκεριδαιμίας
Δευτερογενής Πρόληψη
Όπως στη πρωτογενή έτσι και στη δευτερογενή πρόληψη για ασθενείς με ΚΑ νόσο, και οι δύο οδηγίες αναγνωρίζουν τον αιτιώδη ρόλο της LDL-c χοληστερόλης στην ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης και την εμφάνιση της ΑΣΚΑΝ, καθώς επίσης ότι η LDL-C αποτελεί τον πρωταρχικό στόχο της θεραπείας. Και οι δύο οδηγίες αναγνωρίζουν τον υγιή τρόπο ζωής ως βάση για θεραπεία. Και οι δύο συνιστούν θεραπεία με στατίνη υψηλής έντασης, καθώς αυτές συνήθως επιτυγχάνουν τη μείωση της LDL-C ≥50% που αποτελεί το στόχο σε αυτή τη κατηγορία των ασθενών. Υπάρχουν όμως διαφορές όταν στη στατίνη πρόκειται να προστεθεί περαιτέρω αγωγή για την επίτευξη του στόχου και εκεί εστιάζεται το ενδιαφέρον για τους ασθενείς αυτούς στους οποίους οι οδηγίες προτείνουν ενίσχυση της θεραπείας.
Κατ’ αρχήν για τον ορισμό της τεκμηριωμένης ΚΑ νόσου, και οι δύο κατευθυντήριες οδηγίες περιλαμβάνουν: το οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, τη σταθερή στηθάγχη, την στεφανιαία επαναγγείωση, το εγκεφαλικό επεισόδιο και τη παροδική ισχαιμική προσβολή (ΤΙΑ) καθώς και τη περιφερική αρτηριακή νόσο περιλαμβανομένων των αθηροσκληρωτικής αιτιολογίας αορτικών ανευρυσμάτων.
Οι Αμερικανικές οδηγίες διαχωρίζουν περαιτέρω τους ασθενείς της δευτερογενούς πρόληψης σε κατηγορία υψηλού κινδύνου, που περιλαμβάνει τους ασθενείς με σταθερή ΚΑ νόσο και κατηγορία πολύ υψηλού κινδύνου για ασθενείς με χαρακτηριστικά όπως περιγράφονται στον πίνακα 7. Ο διαχωρισμός αυτός έχει σημασία διότι επεκτείνεται και στη προτεινόμενη αγωγή. Στις Ευρωπαϊκές οδηγίες υιοθετείται μια διαφορετική προσέγγιση, όπου στον πολύ υψηλό κίνδυνο συμπεριλαμβάνεται η κλινικά τεκμηριωμένη ΚΑ νόσος, ενώ πέραν αυτής κατατάσσεται και η υποκλινική απεικονιστικά τεκμηριωμένη ΚΑ νόσος, καθώς και ασθενείς με συνθήκες και παράγοντες υγείας που αυξάνουν σοβαρά τον κίνδυνο( πίνακας 7).
Πίνακας 7. Ασθενείς με ΚΑ νόσο Πολύ Υψηλού Κινδύνου.
Όπως φαίνεται ενώ οι Αμερικανικές οδηγίες απαιτούν μείζονα συμβάντα και συνοδευτικές συνθήκες για την κατάταξη στον πολύ υψηλό κίνδυνο, οι Ευρωπαϊκές οδηγίες περιλαμβάνουν στον πολύ υψηλό κίνδυνο ένα ευρύτερο φάσμα ασθενών ακόμα και χωρίς κλινικά έκδηλη ΚΑ νόσο και κατ’ αυτό τον τρόπο διευρύνουν και τους υποψήφιους για την ενισχυμένη θεραπεία την επιπρόσθετη της στατίνης.
Στόχοι θεραπείας LDL–c χοληστερόλης ή % μείωση αυτής.
Όπως έχει αναφερθεί ο πρώτος στόχος στη δευτερογενή πρόληψη είναι η μείωση της LDL-c ≥50%, ενώ εκτός αυτού και οι δύο οδηγίες χρησιμοποιούν αριθμητικά όρια στόχους για την μείωση της LDL. Στις Αμερικανικές οδηγίες για ασθενείς πολύ υψηλού κινδύνου, ο στόχος της LDL-c είναι τα 70 mg /dL και στις Ευρωπαϊκές το LDL-c ≤ 55 mg /dL, με αρχική θεραπευτική επιλογή για την επίτευξη των στόχων τη χορήγηση μιας ισχυρής έντασης στατίνης. Εφ’ όσον αυτό δεν επιτευχθεί ακολουθεί η προσθήκη εζετιμίμπης ή/και αναστολέων PCSK-9.(πίν 8)
Πίνακας 8. Στόχοι μείωσης LDL-c χοληστερόλης και φαρμακευτική αντιμετώπιση
Οι Αμερικανικές οδηγίες διαχωρίζουν τους ασθενείς με βάση την ηλικία των 75 ετών. Στους νεότερους συνιστάται η έναρξη και συνέχιση με ισχυρής έντασης στατίνη (κατηγορία Ι) με στόχο τη μείωση της LDL-C ≥50%, ενώ στους γηραιότερους η έναρξη και συνέχιση της θεραπείας με ισχυρής ή μέτριας έντασης στατίνη είναι δικαιολογημένη (κατηγορία IIa), μετά την αξιολόγηση του αναμενόμενου οφέλους από τη θεραπεία. Αντίθετα στις Ευρωπαϊκές δεν υπάρχει τέτοιος ηλικιακός διαχωρισμός.
Στους ασθενείς πολύ υψηλού κινδύνου με κλινική ΚΑ νόσο, η θεραπεία, με στόχο τη μείωση της LDL-c ≤70 mg /dL (ή την non-≥HDL-C 100 mg /dL) θα πρέπει να περιλαμβάνει πλην της στατίνης εφόσον χρειαστεί και την εζετιμίμπη (κατηγορία Ι,) ενώ σε αποτυχία επίτευξης του στόχου εξετάζεται η προσθήκη ενός αναστολέα PCSK-9 (κατηγορία
IIa), μετά από συζήτηση ιατρού – ασθενούς σχετικά με το καθαρό όφελος, την ασφάλεια και το κόστος. Στις Ευρωπαϊκές οδηγίες για δευτερογενή πρόληψη, σε ασθενείς με πολύ υψηλό κίνδυνο ο στόχος προσδιορίζεται στη τιμή LDL-c ≤55 mg/dL με μέγιστη ανεκτή δόση στατίνης και εφόσον δεν επιτευχθεί προστίθεται πρώτα εζετιμίμπη (κατηγορία Ι)και εάν η LDL-c παραμένει ≥55 mg /dL συνιστάται ένας συνδυασμός με αναστολέα PCSK9 επίσης ως κατηγορία Ι.
Στις Ευρωπαϊκές οδηγίες ο πολύ υψηλός κίνδυνος περιλαμβάνει πέραν της τεκμηριωμένης ΚΑ νόσου και διάφορες άλλες συνθήκες υψηλότερου κινδύνου που περιλαμβάνουν υποκλινική αθηροσκλήρωση όπως ανιχνεύεται με απεικόνιση και αρκετές άλλες καταστάσεις, όπως σακχαρώδης διαβήτης με επιπλοκές, σοβαρή χρόνια νεφρική νόσος ή 10ετής κίνδυνος θανατηφόρου ΚΑ νόσου ≥10%, που μπορεί να επεκτείνει τον αριθμό των ασθενών που είναι υποψήφιοι για θεραπεία επιπρόσθετη από μία στατίνη. Αντιθέτως οι Αμερικανικές οδηγίες υποβιβάζουν την υποκλινική αθηροσκλήρωση στην πρωτογενή πρόληψη και προτείνουν θεραπεία με μέτριας έντασης στατίνη, προορίζοντας για στατίνες υψηλής έντασης εκείνους που έχουν επίσης πολλούς παράγοντες κινδύνου (10ετής κίνδυνος για ΑΣΚΑΝ ≥20%). Τέλος δεν θεωρεί την υποκλινική αθηροσκλήρωση ως ένδειξη για θεραπείες επιπρόσθετες της στατίνης. Στις Ευρωπαϊκές οδηγίες η χρήση των αναστολέων PCSK9 όταν χρειάζονται αποτελεί ένδειξη κατηγορίας Ι, ενώ στις Αμερικανικές η προσθήκη των αναστολέων PCSK9 εξετάζεται σαν συνάρτηση από τα προσδοκόμενα οφέλη και το κόστος θεραπείας.
Οι Ευρωπαϊκές οδηγίες προτείνουν μια προσέγγιση βάσει του επιδιωκόμενου στόχου για την LDL-c στο σύνολο των ασθενών με κλινική ή βασισμένη στην απεικόνιση υποκλινική αθηροσκλήρωση και συνθήκες υψηλότερου κινδύνου. Αυτή η προσέγγιση στηρίζεται στη γενική ιδέα ότι το χαμηλότερο είναι καλύτερο για τα επίπεδα της LDL-c.
Για τις Αμερικανικές οδηγίες ο ΚΑ κίνδυνος μειώνεται οριακά για την περαιτέρω μείωση των επιπέδων της LDL-c σε πολύ χαμηλά επίπεδα και καθώς ένα υψηλό ποσοστό ασθενών θα έχει LDL-c ≥55 mg /dL ακόμη και στη μέγιστη δόση στατίνης συν εζετιμίμπη, το όφελος σε σχέση με το κόστος το οποίο κρίνεται ως υψηλό, από τη προσθήκη των αναστολέων PCSK9 μπορεί να κάνει την πολύ εκτεταμένη χρήση τους προβληματική. Οι Αμερικανικές οδηγίες στηρίζονται σε αυστηρά καθορισμένα κριτήρια κλινικών τυχαιοποιημένων δοκιμών και αναλύσεων κόστους αποτελεσματικότητας και εμφανίζουν προβληματισμούς ειδικά για τους PCSK-9 που έχουν υψηλό κόστος.
Στις Ευρωπαϊκές οδηγίες τέλος γίνεται μια ιδιαίτερη αναφορά σε ασθενείς που υπέστησαν ένα δεύτερο οξύ ΚΑ επεισόδιο, όχι μάλιστα υποχρεωτικά παρόμοιο με το πρώτο, όπου σε αυτούς θα μπορούσε να προσδιορισθεί ακόμη χαμηλότερος στόχος για LDL-c ≥40 mg /dL (κατηγορία IIb).
Συμπεράσματα
Αμφότερες οι οδηγίες αναγνωρίζουν τον κεντρικό σημαίνοντα ρόλο της LDL-c χοληστερόλης στη αθηροσκλήρωση και την ανάπτυξη της ΑΣΚΑΝ καθώς και ότι αυτή αποτελεί τον κύριο θεραπευτικό στόχο. Πέραν αυτής αναγνωρίζουν ότι αυτή η αθηροσκληρωτική διαδικασία είναι πολυπαραγοντική και υπάρχει ανάγκη υπολογισμού με βαθμολογήσεις για τη διαστρωμάτωση του κινδύνου, ώστε ανάλογα με τα επίπεδα κινδύνου να προσαρμοστεί κατάλληλα η προτεινόμενη αγωγή όπως αυτή είναι αναγκαία. Αναγνωρίζουν ότι οι στατίνες αποτελούν την θεραπεία της πρώτης επιλογής, και καθορίζουν τους στόχους που πρέπει να επιτευχθούν και τις περιπτώσεις που είναι αναγκαία η προσθήκη επιπλέον αγωγής.
Υπάρχουν ωστόσο και αρκετές διαφοροποιήσεις και στα κριτήρια επιλογής αλλά και στη διαμόρφωση των κατηγοριών κινδύνου τόσο στη πρωτογενή όσο και στη δευτερογενή πρόληψη που οδηγούν και σε ανάλογες διαφορές στις θεραπευτικές αντιμετωπίσεις. Οι Ευρωπαϊκές οδηγίες προσθέτουν σε ευρύτερο πλαίσιο την εζετιμίμπη και τους αναστολείς PCSK-9, ενώ οι Αμερικανικές θέτουν πιο αυστηρά κριτήρια. Οι Ευρωπαϊκές υποστηρίζουν τις όσο το δυνατό χαμηλότερες τιμές LDL-c, ενώ οι Αμερικανικές υποστηρίζουν ότι η περαιτέρω μείωση πέραν ενός σημείου δεν επιφέρει ανάλογα οφέλη και θέτουν κριτήρια κόστους οφέλους από ένα σημείο και μετά.
Είναι προφανές ότι η πρόληψη των δυσλιπιδαιμιών αποτελεί ένα επιστημονικό τομέα ύψιστου ενδιαφέροντος και ότι τα επόμενα χρόνια αλλά και με τις επόμενες οδηγίες θα έχουμε πολλά καινούργια δεδομένα και ενδεχομένως και πολλές ανατροπές. Να θυμάστε πάντα ότι ο ακρογωνιαίος λίθος αντιμετώπισης των δυσλιπιδαιμιών είναι η αλλαγή του τρόπου ζωής
Για περισσότερο διάβασμα:
- Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA guideline on the management of blood cholesterol: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2019;139:e1082–e1143.
- Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, et al.. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020; 41:111–188.
- Arnett DK, Blumenthal RS, Albert MA, et al. 2019 ACC/AHA guideline on the primary prevention of cardiovascular disease: executive summary: a report of the ACC/AHA Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2019;74:1376-414
- Donald M, Lloyd-Jones, Lynne T Braun, et al. Use of Risk Assessment Tools to Guide Decision-Making in the Primary Prevention of Atherosclerotic Cardiovascular Disease: A Special Report From the AHA/ACC. J Am Coll Cardiol 2019;73:3153-3167.
Επιμέλεια-Συγγραφή:
Αθανάσιος Γ. Θεοχάρης: Πρόεδρος ομάδας εργασίας πρόληψης και αποκατάστασης της ΕΚΕ.
Γιάννης Γουδέβενος : Oμ. καθηγητής Καρδιολογίας Ιατρικής σχολής Ιωαννίνων