ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΚΙ … ΑΛΛΑ”από τον Ομ. Καθηγητή, Ιωάννη Γουδέβενο, 15.9.2023 – Τυχαιοποιημένες Κλινικές Μελέτες με ταυτόχρονη Δημοσίευση

Τυχαιοποιημένες Κλινικές Μελέτες με ταυτόχρονη Δημοσίευση

Γιάννης Α Γουδέβενος. Ομ καθηγητής Καρδιολογίας Ιατρικής Σχολής Ιωαννίνων igoudev@gmail.com

ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ(ΚΑ)

STEP– HFpEF :  Η χoρήγηση GLP-1 αγωνιστή σε παχύσαρκους ασθενείς με HFpEF βοηθάει

1 στους 20 ασθενείς >60 ετών πάσχει από HFpEF

Το 80% των ασθενών(γυναικών) με HFpEF είναι παχύσαρκοι και ίσως η παχυσαρκία αποδειχθεί μια κύρια αιτία της.

  Σε 529 παχύσαρκους ασθενείς(μέση ηλικία 69 έτη,  56% γυναίκες, διάμεσο ΒΜΙ 37%) με HFpEF(ΚΕ >45%, 1/3 ΝΥΗΑ ΙΙΙ/ΙV)) η εβδομαδιαία χορήγηση σεμαγλουτίδης GLP-1 agonist

 (2.4 mg)  για ένα χρόνο μείωσε τα συμπτώματα βελτίωσε την ικανότητα για άσκηση και μείωσε περισσότερο το βάρος σε σύγκριση με το placebo(1).

 Να σημειώσουμε ότι το μηνιαίο κόστος (4 εβδομαδιαίες δόσεις) είναι  στις ΗΠΑ είναι $1,349.02. Θα ξανατονισουμε ότι αντι α ξοδεύοντας τόσα  χρήματα  στο φάρμακο να δινεται σημασία στο τρόπο ζωής και τη πρωτογενή πρόληψη. HEART FID  trial : αρνητική μελέτη για τη χορήγηση σιδήρου σε HFrEF όσον αφορά τη θνητότητα

Η έλλειψη σιδήρου-iron deficiency- (φερριτίνη <100 ng/mL ή 100- 300 Ng/ml με κορεσμό τρανσφερίνης <20%) είναι συχνή(40-50% στη χρόνια  καρδιακή ανεπάρκεια και μέχρι 80% στην Οξεία.  Η ενδοφλέβια έγχυση ferric carboxymaltose  σε ασθενείς πρόσφατα νοσηλευόμενους με καρδιακή ανεπάρκεια και ανεπάρκεια σιδήρου έδειξε ήπια οφέλη αλλά καμία επίδραση σε θάνατο, νοσηλείες για καρδιακή ανεπάρκεια ή 6-λεπτά βάδιση(2). Αντίστοιχα δεν πέτυχε και στα δευτερογενή καταληκτικά σημεία:χρόνος νοσηλεία, θάνατος.
Παράλληλα παρουσιάστηκε και  μετα ανάλυση που περιελάμβανε και την συγκεκριμένη μελέτη, η οποία έδειξε θετικό όφελος στην μείωση των καρδιαγγειακών νοσηλειών/ θανάτου αλλά όχι στην μείωση νοσηλειών για καρδιακή ανεπάρκεια/θανάτου. Η μελέτη ΗΕΑΡΤ FID και η μετα ανάλυση δεν έδωσαν πειστικές απαντήσεις στο για τι με τη χορήγηση ενδοφλέβια σιδήρου  (ferric carboxy­maltose and ferric derisomaltose),  δεν μειώνεται η θνητότητα 

BUDAPEST  CRT  trial:  Σε βηματοδοτούμενους ή με  ICD ασθενείς (NYHA II- IV) με QRS complex >150 ms, όχι ενδογενές  LBBB, LVEF < 35%  και GDMT για ΚA) με σημαντική  βηματοδοτούμενη δεξιά κοιλία(τουλάχιστον 20%) και μειωμένο ΚΕ  η αναβάθμιση σε  CRT-D σε σύγκριση με το  ICD  μείωσε το σύνθετο καταληκτικό σημείο ολικής θνητότητας, νοσηλείας  ή απουσία  reverse remodelling(4).

ΚΟΛΠΙΚΗ ΜΑΡΜΑΡΥΓΗ(KM)

NOAH-AFNET 6:  Οι ασθενείς με επεισόδια υψηλής συχνότητας κολπικής αρρυθμίας (atrial High rate Episode-AHREs) και χωρίς ΚΜ  δεν πρέπει να λαμβάνουν αντιπηκτικά AHREs ανευρίσκονται στο 1/5 των ασθενών με εμφυτευμένες συσκευές.

Η χορήγηση εντοξαμπάνης, όχι μόνο δεν μείωσε  σημαντικά σε σύγκρισι με placebo το πρωτογενές καταληκτικό σημείο(ΚΑ θάνατος, ΑΕΕ) αλλά αύξησε και τις αιμορραγίες. Η ηλικία των ασθενών ήταν >65 έτη(μέση 77.5, γυναίκες 37%), η διάρκεια των AHRE έπρεπε να είναι 6 λεπτά, η συχνότητα >170/λεπτό και  όχι ΚΜ στο ΗΚΓ(5).   Η επίπτωση των ΑΕΕ ήταν εξαιρετικά χαμηλή 1%/ετος και στις 2 ομάδεςAHRE είναι χαμηλού ισχαιμικού επεισοδίων . 9% των ασθενών παρουσίασε ΚΜ στη διάρκεια της παρακολούθησης

Η χορήγηση αντιπηκτικής αγωγής με edoxaban  σε AHREs που ανιχνεύτηκαν από τις εμφυτευμένες συσκευές (βηματοδότες/ απινιδωτές), δεν προσέφερε όφελος στην μείωση των καρδιαγγειακών επεισοδίων ή ΑΕΕ, αλλά συνδέθηκε με αύξηση του αιμορραγικού κινδύνου. Ενώ σε ποσοστό 20% των ασθενών μπορεί να καταγραφεί από την συσκευή επεισόδια ταχείας κολπικής δραστηριότητας, ομοιάζοντας με ΚΜ, δεν  φαίνεται αυτά σχετίζονται με αύξηση του θρομβοεμβολικού κινδύνου ακόμα και σε ασθενείς με CHADVaSc  score >4, καθιστώντας την διάγνωση της ΚΜ από το ΗΚΓ ή το Holter αναγκαία για την έναρξη αντιπηκτικής αγωγής.

Αρνητική μελέτη αλλά και όχι με μη αναμενόμενο αποτέλεσμα. 

CASTLE HTx trial:  Η κατάλυση της ΚΜ σ ασθενείς με τελικού σταδίου ΚΑ ωφελεί.

Ενας στους δύο ασθενείς με τελικού σταδίου ΚΑ έχει και ΚΜ.  Η μελέτη διενεργήθηκε σε Γερμανικό κέντρο που από το 1989 έχουν κάνει 3000 μεταμοσχεύσεις. Οι ερευνητές μελέτησαν συμπτωματικούς 194 ασθενείς (μέση ηλικία 63.5, 81% άνδρες, ΚΕ <35%, περιορισμένη λειτουργική ικανότητα ) που ήταν υποψήφιοι για τοποθέτηση LVAD ή μεταμόσχευση(6). Σ όλους η συνεχής παρακολούθηση  του ρυθμού γινόταν με εμφυτευμένες συσκευές.  Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε κατάλυση ΚΜ υπό βέλτιστη αγωγή(GDMT)  ή μόνο  GDMT. Η μέση παρακολούθηση ήταν 18 μήνες και η μελέτη σταμάτησε πρόωρα  λόγω σημαντικού οφέλους στη ομάδα της κατάλυσης. FRAIL AF trial: Η πιο σημαντική ίσως μελέτη. Τhe evidence in nonfrail patients can not always be translated to frail patients. 

Σε  εύθραυστους ηλικιωμένους(μέση ηλικία 83 έτη, γυναίκες 39%) ασθενείς με ΚΜ (mean CHA2DS2-VASc score  4) μην  αλλάζεται του ανταγωνιστές βιταμίνης Κ με  NOACs γιατί τα τελευταία προκαλούν περισσότερες αιμορραγίες(7). Η παρακολούθηση ήταν 1 χρόνος και χρησιμοποιήθηκαν και τα 4 NOAC. Aνάλυση για τα 2 πιο συχνά χρησιμοποιηθέντα (ριβαροξαμπάνη, απιξαμπάνη) δεν έδειξε διαφορά.  A substudy of the ENGAGE AF-TIMI 48 trial found that only 360 of more than 20,000 patients in the trial had severe frailty.

ADVENT trial : Pulsed Field Ablation(κατάλυση παλμυκού πεδίου  Challenges Conventional Devices in AF
 OI ποιο διαδομένες μέθοδοι κτάλυσης   είναι η χρήση ειδικού καθετήρα εκπομπής υψύσιχνου ρευματος(RF ablation) και η χρήση καθετήραμπαλλονιού κρυοκαταλυσης . Η τεχνική αυτή που έχει πάρει  έγκριση στην Ευρώπη φαίνεται να μην υπολείπεται σε αποτελεσματικότητα με την κλασσική θερμική κατάλυση όσον αφορά την αποτελεσματικότητα και τις υποτροπές σε ασθενείς με ΚΜ , ενώ έχει λιγότερες επιπλοκές σε ευαίσθητα όργανα όπως ο οισοφάγος και το φρενικό νεύρο(8).

COP AF: H προληπτική χορήγηση κολχικίνης σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε σοβαρό μη καρδιακό χειρουργείο στο θώρακα δεν μείωσε σημαντικά την επίπτωση της KM. Η περιεγχειρητική KM εμφανίζεται σε περίπου 10% των ασθενών που υποβάλλονται σε μείζονα θωρακοχειρουργική επέμβαση, ενώ η μυοκαρδιακή βλάβη μετά από μη καρδιοχειρουργική επέμβαση (MINS) έχει επίπτωση περίπου 20% σε αυτόν τον πληθυσμό. Και οι δύο επιπλοκές σχετίζονται με κακή πρόγνωση.  Έχει αποδειχθεί ότι τα υψηλά επίπεδα φλεγμονωδών δεικτών σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο περιεγχειρητικής ΚΜ  και MINS. Αυτό οδήγησε στην υπόθεση ότι η αντιφλεγμονώδης θεραπεία θα μπορούσε να μειώσει τη συχνότητα εμφάνισης αυτών των δύο προγνωστικά σημαντικών επιπλοκών.  Η χαμηλή δόση  colchicine  έχει λάβει ένδειξη στις ΗΠΑ για μείωση κινδύνου ΟΕΜ, ΑΕΕ, στεφανιαίας επαναιμάτωσης ή θανάτου σε ασθενείς με εδραιωμένη αθηροσκληρυντική νόσο ή πολλαπλούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου. Η μελέτη COP-AF συμπεριέλαβε στο τυχαιοποιημένο σχεδιασμό της 45 κέντρα από 11 χώρες με 3209 ασθενείς άνω των 55 ετών που υποβλήθηκαν σε καρδιοχειρουργική επέμβαση, με ελεύθερο ιστορικό για KM. Χορηγήθηκε 0,5 mg colchicine δυο φορές την ημέρα με έναρξη 4 ώρες πριν την επέμβαση έως 10 ημέρες. Στο χρονικό διάστημα των 14 ημερών παρακολούθησης, δεν φάνηκε όφελος στη εμφάνιση επεισοδίων KM στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε επέμβαση, ενώ παρατηρήθηκε αύξηση διαρροϊκών επεισοδίων μη λοιμώδους αιτιολογίας. Στην υποομάδα των ασθενών που υποβλήθηκαν σε επέμβαση θωρακοσκόπισης παρατηρήθηκε όφελος(9) . Η μελέτη έδειξε ότι δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων.

DANPACE II Trial

Ασθενείς  με βηματοδότη λόγω  δυσλειτουργίας του φλεβοκόμβου (sinus node dysfunction) έχουν συχνά ιστορικό ΚΜ (≈ 40%) αλλά παρουσιάζουν και συχνά ΚΜ(25-60%). Η ελαχιστοποίηση κολπικής βηματοδότησης (προγραμματισμό στις 40 σφύξεις /λεπτό)   δεν μείωσε την επίπτωση ΚΜ και αύξησε  τα λιποθυμικά/συγκοπτικά επεισόδια(10).

ΟΞΕΑ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ:  ΕΠΑΝΑΓΓΕΙΩΣΗ FIRE TRIAL   Πλήρης επαναγγείωση σε ηλικιωμένους με ΟΣΣ

Το ερώτημα της μελέτης είναι  αν η πλήρης επαναγγείωση στα ΕΜ ισχύει και για τους ηλικιωμένους

Σε 1445 ηλικιωμένους ασθενείς (>75 ετών, μέση ηλικία 80 έτη, γυναίκες 36.6% ) με ΟΣΣ (2/3 ΝSTEMI), η ολική επαναιμάτωση έναντι αγγειοπλαστικής μονο της υπεύθυνης culprit βλάβης, φαίνεται να υπερτερεί στα καρδιαγγειακά συμβάματα και την ολική θνητότητα στη διάρκεια   παρακολούθησης ενός  έτους(11). Η μη ένοχη βλάβη έπρεπε να έχει στένωση τουλάχιστον  2.5 mm διάμετρο και με το μάτι στένωση  50-99% και η PCI ήταν  καθοδηγούμενη με φυσιολογικές δοκιμασίες(FFR).

MULTISTARS AMI :   Σε πολυαγγειακούς(μία τουλάχιστο μη ένοχη βλάβη με  ≥70% στένωση) ασθενείς με STEMI ή στον ίδιο χρόνο  διόρθωση και της μη ένοχης βλάβης  δεν είναι κατώτερη της προγραμματισμένης(staged) σε 19-45 ημέρες (12)

Από συνολικά 840 ασθενείς (μεση ηλικία 66, 77% άνδρες με πολυαγγειακή νόσο οι 418 τυχαιοποιήθηκαν   σε άμεση PCI της μη ένοχης βλάβης (mean age, 66 years; 77% men) και 422 σε προγραματισμένη(staged)  PCI  της μη ένοχης βλάβης(μέση ηλικίας 64, 81% άνδρες.  Στα ¾ των ασθενών προτιμήθηκε η μηριαία πρόσβαση. Ο μεσος χρόνος  νοσηλείας  ήταν 4 ήμερες . Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο ήταν 8.5% έναντι 16.3%. H  μείωση του κινδύνου  οφείλεται κυρίως στη μείωση των μη θανατηφόρων ΕΜ και στην ισχαιμία που χρειάσθηκε επαναγγείωση  (2% vs. 5.3%; HR = 0.36; 95% CI, 0.16-0.8)

How to determine the severity of chronic coronary syndromes: noninvasive vs. invasive; anatomical(CTO, IVUS vs. functional assessments

Intracoronary physiology: iFR, FFR, CFR, QFR 

Το είδος ενδοστεφανιαίας απεικόνισης είναι καλύτερο στη καθοδηγούμενη (guided) PCI αποτέλεσε  θέμα  3 μελετών και μιας μετα ανάλυσης

OCTIVUS(Ν. Kορέα):   OCT vs IVUS(13) H καθοδηγούμενη με OCT PCI δεν ήταν κατώτερη της IVUS καθοδηγούμενης PCI όσον αφορά το σύνθετο καταληκτικό σημείο(καρδιαγγειακός θάνατος, ΕΜ στην ένοχη βλάβη, επαναγγείωση στο αγγείο στόχος λόγω ισχαιμίας) στον 1 χρόνο παρακολούθηση

ILUIMEN IV(ΗΠΑ): OCT vs Angio (14)

OCTOBER(ΗΠΑ): OCT vs angio (15) Τα συμπεράσματα της μετα-ανάλυσης(16) που συμπεριλαμβάνει και τις 3 μελέτες όπως παρουσιάζονται στις δύο πίνακες αντικατοπτρίζουν το συνολικό αποτέλεσμα των μελετών

ARREST trial:  H  άμεση διενέργεια ΣΦ σ ασθενείς με εξωνοσοκομειακή καρδιακή ανακοπή(OHCA) λόγω   NSTEMI  δεν βοηθάει .

 H μελέτη που διενεργήθηκε στη πόλη του Λονδίνου έδειξε ότι η μεταφορά ασθενών σε εξειδικευμένα κέντρα αναφοράς δεν προσφέρει τίποτα περισσότερο(17). H μελέτη ARREST σε 800 ασθενείς με καρδιακή ανακοπή χωρίς STΕΜΙ , η μεταφορά τους σε ειδικό καρδιολογικό κέντρο ή στο πιο κοντινό τμήμα επειγόντων δεν έδειξε διαφορά στην κλινική τους πορεία.  Οπότε το μήνυμα της μελέτης έγκειται ότι αν δεν εχετε STEMI , μην χανετε χρόνο για μεταφορά στο ειδικό καρδιολογικό Κέντρο, μεταφερετε τον ασθενή στο κοντινότερο τμήμα Επειγόντων περιστατικών.

Extracorporeal life support (ECLS) SHOCK: Η εξωσωματική μηχανική υποστήριξη στο shock από οξύ ΕΜ δεν βοηθάει.

Περίπου 10% των ασθενών με ΕΜ αναπτύσσουν shock που αποτελεί και το δυσμενέστερο κλινικό συμβάνTι λένε οι οδηγίες

Στην μελέτη ασθενείς( μέση ηλικία 63 έτη, 81% άνδρες) σε καρδιογενές shock(lactate level, >3 mmol/l)   με Οξύ ΕΜ( 2/3 με STEMI) δεν φάνηκε να ευεργετούνται από την χρήση ECLS κυρίως με   ECMO, ενώ υπήρξε αύξηση του αιμορραγικού κινδύνου όπως και των αγγειακών επιπλοκών. Οι μισοί ασθενείς της μελέτης κατέληξαν είτε είχαν ECMO, είτε όχι. Η ολική θνητότητα των 30 ημερών ήταν περίπου η ίδια (47.8% και 49.0%)(18). Tα ίδια αποτελέσματα έδειξε και η μετα ανάλυση(19). Σίγουρα μια μικρή υποκατηγορία ασθενών θα έχει καλύτερη σχέση οφέλους/επιπλοκών αλλά πρέπει να αναγνωριστεί.

   ONCO– DVT trial

H πρόγνωση της απομονωμένης άπω θρομβοφλεβίτιδας των κάτω άκρων  isolated distal DVT στους καρκινοπαθείς είναι χειρότερη  σε σύγκριση με τους μη καρκινοπαθείς οι de διεθνείς οδηγίες δεν παίρνουν σαφή θέση.

Η μελέτη από την Ιαπωνία έδειξε ότι η 12 μηνη θεραπεία με endoxaban υπερέχει  της 3 μηνης(20).  H μέση ηλικία των ασθενών ήταν 71 έτη και 72% ήταν γυναίκες. Η πιο συχνή θέση του καρκίνου ήταν ωοθήκες(14%), και στη σειρά μήτρα(13%), πνεύμονες 11%, παχύ έντερο 9% και πάγκρεας 8%. Επειδή  σ αυτούς τους ασθενείς ο αιμορραγικός κίνδυνος είναι σημαντικός  χρειάζεται  στην αναγνώριση των ασθενών και απόφαση για αντιπηκτική  στους χαμηλού αιμορραγικού κινδύνου. Σίγουρα τα αποτελέσματα της μελέτης χρειάζονται επιβεβαίωση από μεγαλύτερες μελέτες στο θέμα.  

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Kosiborod MN, Abildstrøm SZ, Borlaug BA, et al. Semaglutide in patients with heart failure with preserved ejection fraction and obesity. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2306963
2. Mentz RJ, Garg J, Rockhold FW, et al. Ferric carboxymaltose in heart failure with iron deficiency. N Engl J Med 2023; 389:975-986
3.  Ponikowski P2, Mentz RJ , Hernandez AF, et al.   Efficacy of Ferric carboxymaltose in heart failure with iron deficiency: an individual patient data meta-1 analysis . Eur Heart J 2023 in press
4. Merkely B, Hatala R, Wranicz JK et al. Cardiac  Resynchronisation Therapy Upgrade in Heart Failure with Right Ventricular Pacing: A Multicentre, Randomised, Controlled Trial. Eur Heart J 2023; in press
5. Kirchhof P, Toennis T, Goette A, et al. Anticoagulation with edoxaban in patients with atrial high-rate episodes. N Engl J Med. 2023;Epub ahead of print
6. Sohns C, Fox H, Marrouche NF, et al., on behalf of the CASTLE HTx Investigators. Catheter Ablation in End-Stage Heart Failure With Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2023;Aug 27:[Epub ahead of print]
7. P.T. Joosten LPT, van Doorn S, van de Ven PM, et al. Safety of switching from a vitamin K antagonist to a non-vitamin K antagonist oral anticoagulant in frail older patients with atrial fibrillation: results of the FRAIL-AF randomized controlled trial. Circulation. 2023;Epub ahead of print
8. Reddy VY, Gerstenfeld EP, Natale A, et al. Pulsed field or conventional thermal ablation for paroxysmal atrial fibrillation. N Engl J Med. 2023;Epub ahead of print
9. Conen D, Ke Wang M, Popova E et al. Effect of colchicine on perioperative atrial fibrillation and myocardial injury after non-cardiac surgery in patients undergoing major thoracic surgery (COP-AF): Lancet 2023 in press
10. Kristensen, J; Gerdes, C; Nielsen, JD. Atrial pacing minimization in sinus node dysfunction and 1 risk of incident atrial fibrillation: a randomized trial.  Eur Heart J 2023. Ιn press
11. Biscaglia S, Guiducci V, Escaned J, et al. Complete or culprit only PCI in older patients with myocardial infarction.  N Engl J Med 2023; 389:889-898
12. Stähli BE, Varbella F, Linke A, et al. Timing of complete revascularization with multivessel PCI for myocardial infarction. N Engl J Med. 2023;Epub ahead of print.
13. Kang D-Y, Ahn J-M, Yun S-C, et al. Optical coherence tomography-guided or intravascular ultrasound guided percutaneous coronary intervention: the OCTIVUS randomized clinical trial. Circulation. 2023;Epub ahead of print
14. Holm NR, Andreasen LN, Neghabat O, et al. OCT or angiography guidance for PCI in complex bifurcation lesions. N Engl J Med. 2023;Epub ahead of print
15. Ali ZA, Landmesser U, Maehara A, et al. Optical coherence tomography–guided versus angiography-guided PCI. N Engl J Med. 2023;Epub ahead of print
16. Stone GW . Intravascular imaging guidance for PCI: a “real-time” updated network meta-analysis. Presented at: ESC 2023. August 27, 2023. Amsterdam, the Netherlands
17. Patterson T, Perkins GD, Perkins A, et al. Expedited transfer to a cardiac arrest centre for non-ST-elevation out-of-hospital cardiac arrest (ARREST): a UK prospective, multicentre, parallel, randomised clinical trial. Lancet 2023; published online Aug 27
18. Thiele H, Zeymer U, Akin I, et al. on behalf of the ECLS-SHOCK Investigators. Extracorporeal Life Support in Infarct-Related Cardiogenic Shock. N Engl J Med 2023;Aug 26:[Epub ahead of print]
19. Zeymer U ,  Freund A, Hochadel M,  et al. Venoarterial Extracorporeal Membrane Oxygenation in Patients With Infarct-Related Cardiogenic Shock: An Individual Patient Data Meta-Analysis of Randomized Trials. Lancet 2023;Aug 27:[Epub ahead of print
20.  Yugo Yamashita,  Takeshi Morimoto, MPH,; Nao Muraoka  et al. Edoxaban for 12 Months Versus 3 Months in Cancer Patients With Isolated Distal Deep Vein Thrombosis (ONCO DVT study): An Open-label, Multicenter, Randomized Clinical Trial Circulation 2023 in press