Η τρέχουσα πανδημία της νόσου COVID-19 αποτελεί μια πρωτόγνωρη για τη γενιά μας παγκόσμια κρίση δημόσιας υγείας και πιθανότατα τη μεγαλύτερη από την πανδημία γρίπης του 1918. Εύλογα λοιπόν εγείρει και μια άνευ προηγουμένου πρόκληση στην αναγνώριση στοχευμένων και αποτελεσματικών φαρμακευτικών θεραπειών. Η ανάγκη για τέτοιες θεραπείες καθρεφτίζεται και στην ταχύτητα και τον όγκο με τον οποίο εξελίσσονται κλινικές μελέτες προς αυτήν την κατεύθυνση.
Επί του παρόντος δεν υπάρχει γνωστή θεραπεία η οποία να έχει αποδειχθεί αποτελεσματική από τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες. Το ίδιο ισχύει και για τη χρήση προφυλακτικών σκευασμάτων. Πάνω από 300 μελέτες «τρέχουν» σήμερα διεθνώς σε αυτόν τον ιδιότυπο αγώνα δρόμου.
SARS–CoV-2 και στοχευμένες μοριακές θεραπείες
Ο SARS-CoV-2 είναι ενας RNA-ιός ο οποίος προσδένεται στον υποδοχέα ACE2 (angiotensin-converting enzyme 2) του κυττάρου-ξενιστή μέσω της δομικής του πρωτείνης-S (Spike protein). Ακολούθως ο ιός εισέρχεται στο κύτταρο χρησιμοποιώντας υποδοχείς του ξενιστή και ενδοσώματα. Σημαντικό ρόλο σε αυτό το στάδιο παίζει η διαμεμβρανική σερινοπρωτεάση TMPRSS2 του ξενιστή η οποία διεκολύνει την είσοδο του ιού μετά την πρόσδεση της πρωτείνης S. Εντός του κυττάρου ο ιός αρχικά συνθέτει τις πρωτείνες που απαιτούνται για το σχηματισμό της RNA πολυμεράσης του. Μετά και από αυτό το βήμα αντιγράφεται το γενετικό του υλικό το οποίο δίνει το έναυσμα για τη σύνθεση των δομικών πρωτεινών του ιού με τελευταίο βήμα να αποτελεί ο σχηματισμός των νέων ιών και η απελευθέρωση τους από το κύτταρο. Όλα αυτά τα στάδια στον κύκλο ζωής του ιού αποτελούν σημεία-κλειδιά για τη δράση πιθανών θεραπευτικών ουσιών. Επιπρόσθετους στόχους παρέμβασης αποτελούν τα στάδια της φλεγμονώδους απάντησης του οργανισμού.
Περίληψη επιλεγμένων ουσιών
- Χλωροκίνη/Υδροξυχλωροκίνη
Οι ουσίες αυτές έχουν μακρά ιστορία σαν ανθελονοσιακά αλλά και στη θεραπεία χρόνιων φλεγμονωδών νοσημάτων όπως ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος και η ρευματοειδής αρθρίτιδα. Η δράση τους εντοπίζεται στην παρεμπόδιση της εισόδου του ιού στο κύτταρο ενώ εμφανίζουν και ανοσοτροποποιητικές ιδιότητες μέσω της μείωσης της παραγωγής κυτοκινών και του περιορισμού της αυτοφαγίας και της ενεργοποίησης των λυσσοσωμάτων του ξενιστή.
Υπάρχει διαθέσιμη μια μελέτη από την Κίνα στην οποία αναφέρεται πως η χρήση της χλωροκίνης έδειξε ενθαρρυντικά αποτελέσματα όταν χρησιμοποιήθηκε για τη θεραπεία περισσότερων από 100 ασθενών, με όρους ακτινολογικής βελτίωσης, μείωσης του ιικού φορτίου και προόδου της νόσου. Ωστόσο δεν έχει γίνει γνωστός ακόμα ο σχεδιασμός της μελέτης, ούτε και τα αναλυτικά αποτελέσματα ώστε να αξιολογηθούν.
Μια άλλη γαλλική μελέτη με 36 ασθενείς (20 στην ομάδα της υδροξυχλωροκίνης και 16 στην ομάδα ελέγχου) κατέληξε σε σημαντική μείωση του ιικού φορτίου στους ασθενείς που έλαβαν το φάρμακο σε δόση 200mg ανά 8ωρο σε σχέση με αυτούς που έλαβαν τη συνήθη ιατρική φροντίδα. Οι συγγαραφείς επίσης αναφέρουν πως η προσθήκη αζιθρομυκίνης σε 6 ασθενείς οδήγησε σε ακόμα μεγαλύτερα ποσοστά ιικής κάθαρσης. Ωστόσο αυτή η κατά τα άλλα ενθαρρυντική μελέτη εμφανίζει και σημαντικούς περιορισμούς: το περιορισμένο μέγεθος της, η απόσυρση 6 ασθενών από την ομάδα της υδροξυχλωροκίνης μετά από πρόωρη διακοπή της θεραπείας λόγω κριτικής νόσου ή δυσανεξίας στη λήψη της, το ποικίλο ιικό φορτίο στην έναρξη της παρακολούθησης κλπ.
Σήμερα βρίσκονται σε εξέλιξη αρκετές τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες που διερευνούν την αποτελεσματικότητα των ουσιών αυτών στην καταπολέμηση του COVID-19 ενώ μελέτες οι οποίες εξετάζουν την προφυλακτική χορήγηση τους σε εργαζόμενους στον τομέα της υγείας μετά από υψηλού-κινδύνου επαφή, βρίσκονται σε φάση σχεδιασμού ή επιλογής συμμετεχόντων.
Η μακρά εμπειρία από τη χρήση της χλωροκίνης και της υδροξυχλωροκίνης στους ασθενείς με ΣΕΛ, ΡΑ και ελονοσία, δείχνει πως γενικά αποτελούν καλά ανεκτά φάρμακα. Ωστόσο και τα δύο μπορούν δυνητικά να προκαλέσουν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (<10%) όπως παράταση του διαστήματος QT, υπογλυκαιμία, νευροψυχιατρικές διαταραχές και αμφιβληστροειδοπάθεια. Ως τώρα όμως δεν έχει αναφερθεί η εμφάνιση τέτοιων ανεπιθύμητων ενεργειών για τις δόσεις και τη διάρκεια της θεραπείας που έχει προταθεί στη νόσο COVID-19. Τέλος η χορήγηση τους κατά τη διάρκεια της κύησης θεωρείται ασφαλής.
- Λοπιναβίρη/Ριτοναβίρη (Lopinavir/Ritonavir)
Ο συνδυασμός αυτός αντιϊκών φαρμάκων που έχει εγκριθεί από τον FDA για τη θεραπεία της HIV λοίμωξης έχει δείξει αποτελεσματικότητα και έναντι λοιμώξεων από νεότερους κορωνοϊούς. Ωστόσο δεν υπάρχουν δημοσιευμένες in vitro μελέτες για τη χρήση τους έναντι στον SARS-CoV-2. Οι πρώτες αναφορές για την αποτελεσματικότητα του σχήματος στη νόσο COVID-19 προέρχονται κυρίως από case reports και μικρές αναδρομικές μη τυχαιοποιημένες μελέτες, καθιστώντας ανέφικτη επί του παρόντος την αξιολόγηση του. Τελευταία, μια τυχαιοποιημένη μελέτη με 199 ασθενείς από τους Cao και συν. ήλθε στη δημοσιότητα. Με βάση τα αποτελέσματα της, δεν προέκυψε όφελος από τη χρήση του συνδυασμού σε ότι αφορά την κλινική βελτίωση των ασθενών, τις ημέρες νοσηλείας και τα ποσοστά κάθαρσης του ιού σε σχέση με την ομάδα ελέγχου. Αξίζει να σημειωθεί όμως ο παρατεταμένος μέσος χρόνος από την εκδήλωση των συμπτωμάτων μέχρι την τυχαιοποίηση και την έναρξη της θεραπείας στις 13 ημέρες στη συγκεκριμένη μελέτη.
Ανεπιθύμητες ενέργειες του σχήματος αποτελούν οι γαστρεντερικές εκδηλώσεις όπως ναυτία ή διάρροιες (έως 28%) και η ηπατοτοξικότητα (2%-10%). Μια πρόσφατη μελέτη κατέδειξε πως το 50% των θεραπευόμενων ανέφερε κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια ενώ το 14% των ασθενών διέκοψε το σχήμα λόγω γαστρεντερικών διαταραχών. Η δε ηπατοτοξικότητα θέτει περαιτέρω ερωτήματα καθώς ενδέχεται να επιδεινώσει τα υψηλά ποσοστά τρανσαμινασαιμίας (20%-30%) που παρατηρούνται στη νόσο COVID-19, ιδίως αν λάβουμε υπόψη την πιθανή χορήγηση και άλλων ηπατοτοξικών παραγόντων στους ασθενείς αυτούς.
- Ριμπαβιρίνη (Ribavirin)
Δρα αναστέλλοντας την RNA-πολυμεράση. Η δράση της έναντι άλλων νεότερων κορονοϊών την καθιστά υποψήφια θεραπεία έναντι της νόσου COVID-19. Σήμερα υπάρχουν ελάχιστα δεδομένα για τη δράση της έναντι στον SARS-CoV-2. Η ριμπαβιρίνη σχετίζεται με σοβαρή δοσοεξαρτώμενη αιματολογική τοξικότητα. Οι υψηλές δόσεις που χρησιμοποιήθηκαν στις μελέτες για τη νόσο SARS οδήγησε σε εμφάνισης αιμολυτικής αναιμίας σε ποσοστό άνω του 60% των ασθενών, ενώ και στη μεγαλύτερη μελέτη που χρησιμοποιήθηκε (σε συνδυασμό με ιντερφερόνη) έναντι του MERS οδήγησε το 40% των ασθενών σε μετάγγιση αίματος. Το 75% των ασθενών με SARS που έλαβε ριμπαβιρίνη εμφάνισε τρανσαμινασαιμία, ενώ έχει και τερατογόνο δράση. Όλα αυτά συνηγορούν πως η ουσία έχει μάλλον περιορισμένο θεραπευτικό όφελος για τη νόσο COVID-19 και η χρήση της θα περιορισθεί στην καλύτερη περίπτωση σε συμπληρωματική θεραπεία.
- Ρεμδεσιβίρη (Remdesivir)
H ουσία αυτή έχει μελετηθεί με ενθαρρυντικά αποτελέσματα έναντι στον Ebola και σε νεότερους κορωνοϊούς. Υπάρχουν ήδη και κάποιες αναφορές για επιτυχή θεραπεία μεμονομένων ασθενών με COVID-19 ενώ κλινικές μελέτες βρίσκονται σε εξέλιξη.
- Φαβιπιραβίρη (Favipiravir)
Tα περισσότερα από τα δεδομένα που υπάρχουν για τη φαβιπιραβίρη προέρχονται από μελέτες έναντι της γρίπης και του Ebola. Πρόκειται για καλά ανεκτή ουσία με λίγες ανεπιθύμητες ενέργειες. Και εδώ τα δεδομένα για τη νόσο COVID-19 είναι περιορισμένα. Σε μια πολυκεντρική τυχαιοποιημένη μελέτη, η φαβιπιραβίρη (n=120) συγκρίθηκε με την ουμιφενοβίρη ή Arbidol (n=120) σε ασθενείς με μέτριας και σοβαρής βαρύτητας COVID-19 νόσο. Η φαβιπιραβίρη έδειξε καλύτερα αποτελέσματα σε όρους ανάρρωσης την 7η ημέρα στους ασθενείς με μέτριας βαρύτητας νόσο, χωρίς όμως να αναδειχθούν διαφορές σε εκείνους με σοβαρή ή μέτρια προς σοβαρή νόσο.
- Άλλα αντιικά
Η οσελταμιβίρη, μια νευραμινιδάση εγκεκριμένη για τη θεραπεία της γρίπης, δεν εμφανίζει τεκμηριωμένη in vitro δραστικότητα έναντι του SARS-CoV-2 και δεν έχει θέση στη θεραπεία της νόσου όταν η γρίπη έχει αποκλεισθεί.
Η ουμιφενοβίρη από την άλλη (Arbidol) αποτελεί έναn πιο υποσχόμενο παράγοντα. Δρα στοχεύοντας στην αλληλεπίδραση πρωτείνης S/ACE2 και αναστέλλει τη σύντηξη της κυτταρικής μεμβράνης με τον φάκελο του ιού. Η ουσία έχει λάβει έγκριση για τη θεραπεία τη γρίπης σε Ρωσία και Κίνα. Ωστόσο τα έως τώρα διαθέσιμα δεδομένα στην καταπολέμηση της νόσου COVID-19 είναι πολύ περιορισμένα. Τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες βρίσκονται σε εξέλιξη στην Κίνα.
- Λοιποί φαρμακευτικοί παράγοντες
Οι ιντερφερόνες α και β έχουν μελετηθεί έναντι των νεότερων κορωνοϊών ενώ η ιντερφερόνη-β έχει αποδείξει και δραστικότητα έναντι του MERS. Στις περισσότερες μελέτες συμμετέχουν σαν συμπληρωματική θεραπεία επιπρόσθετα σε παράγοντες όπως η ριτοναβίρη, η ριμπαβιρίνη και η λοπιναβίρη. Τα αντικρουόμενα αποτελέσματα από in vitro μελέτες και μελέτες σε πειραματόζωα και η απουσία τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών απέναντι στον SARS-CoV-2 δεν τις καθιστούν προτεινόμενες θεραπέιες, αν και αναφέρονται σαν εναλλακτικές επιλογές σε θεραπευτικά σχήματα στις τρέχουσες κινεζικές κατευθυντήριες οδηγίες.
Άλλοι ανοσοτροποποιητικοί παράγοντες με ενδεχόμενη αλλά όχι μελετημένη δράση έναντι της νόσου αποτελούν τα μονοκλωνικά baricitinib, imatinib, dasatinib, η κυκλοσπορίνη, το αντιελμινθικό νιταζοξανίδη και ο παράγοντας camostat.
H ανακάλυψη πως ο SARS-CoV-2 εισέρχεται εντός του κυττάρου μέσω της πρόσδεσης στον ACE2 υποδοχέα, πυροδότησε έντονες συζητήσεις για το κατά πόσο η χρήση των αΜΕΑ και των αποκλειστών υποδοχέων αγγειοτενσίνης μπορεί να επιφέρει κάποια επίδραση -είτε θετική, είτε αρνητική- πάνω στην πορεία της νόσου. Τα φάρμακα αυτά ενισχύουν την εμφάνιση των ACE2 στη μεμβράνη του κυττάρου, διευκολύνοντας ενδεχόμενα με βάση μια θεωρία την πρόσδεση του ιού. Με βάση όμως την αντίθετη θεωρία, η πρόσδεση του ιού θα πρέπει να δυσχεραίνεται από τον αποκλεισμό αυτών των υποδοχέων από τους αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης. Οι έως τώρα in vitro μελέτες οδήγησαν σε αντικρουόμενα ευρήματα. Εν αναμονή νεότερων αποτελεσμάτων, οι επιστημονικές κοινότητες προτείνουν τη συνέχιση της αγωγής για τους ασθενείς που ήδη λάμβαναν αυτούς τους παράγοντες.
Βοηθητικές θεραπείες
Ελλείψει αποδεδειγμένης στοχευμένης θεραπείας, επί του παρόντος η υποστηρικτικές θεραπείες αποτελούν τον ακρογωνιαίο λίθο στη θεραπεία της νόσου COVID-19. Τρεις από αυτές αξίζουν ιδιαίτερης αναφοράς.
- Κορτικοστεροειδή: Η λογική πίσω από τη χρήση τους είναι η μείωση της φλεγμονώδους απάντησης με απώτερο στόχο και την πρόληψη του ARDS. Ωστόσο αυτό το όφελος ενδεχόμενα τουλάχιστον να ισοσκελίζεται από ανεπιθύμητες ενέργειες όπως είναι η καθυστέρηση της κάθαρσης του ιού και ο αυξημένος κίνδυνος επιλοιμώξεων. Αν και τα δεδομένα στη νόσο COVID-19 είναι περιορισμένα, με βάση τα υπάρχοντα αποτελέσματα από τη χρήση των κορτικοστεροειδών στο πλαίσιο λοιμώξεων SARS και MERS, δεν προέκυψε όφελος στην επιβίωση ενώ αναφέρονται καθυστερημένη ιική κάθαρση και υψηλά ποσοστά επιπλοκών όπως υπεργλυκαιμία, ψύχωση και αγγειακή νέκρωση. Μια μεταανάλυση του 2019 για τη χρήση τους σε ασθενείς με γριπώδη πνευμονία αναφέρει αυξημένα ποσοστά θνησιμότητας. Παρόλο που η αποτελεσματικότητα τους στη σηπτική καταπληξία και στο ARDS παραμένει ακόμα υπό συζήτηση, οι Russel και συν. αναφέρουν πως όφελος από τη χρήση τους προκύπτει κυρίως στις βακτηριακές παρά στις ιογενείς λοιμώξεις. Με βάση όλα αυτά, δεν προτείνεται η χρήση των κορτικοστεροειδών στη θεραπεία της COVID-19 νόσου σαν ρουτίνα, παρά μόνο σε περιπτώσεις επιπρόσθετων ενδείξεων όπως ΧΑΠ και ανθεκτικό shock.
- Αντικυτοκινικά και ανοσοτροποποιητικά
Τα μονοκλονικά αντισώματα που στοχεύουν έναντι συγκεκριμένων κυτοκινών ή άλλων ανοσοποιητικών στόχων αποτελούν δυνητικές συμπληρωματικές θεραπείες. Η χρήση τους βασίζεται στη λογική της παρατηρούμενης βλάβης οργάνων σαν αποτέλεσμα της εκσεσημασμένης δράσης του ανοσοποιητικού και της «θύελλας κυτοκινών» (cytokine storm). Μόριο-κλειδί σε αυτόν τον καταρράκτη φαίνεται να είναι η IL-6. Το μονοκλωνικό αντίσωμα Tocilizumab το οποίο δρα έναντι του υποδοχέα της IL-6 και έχει λάβει έγκριση από τον FDA στη θεραπεία της ΡΑ και κάποιων άλλων περιπτώσεων cytokine storm, έχει ήδη χρησιμοποιηθεί έναντι του SARS-CoV-2 σε κάποιες μικρές μελέτες δείχνοντας ενθαρρυντικά αποτελέσματα. Αρκετές τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες βρίσκονται σε εξέλιξη για το φάρμακο ενώ αναφέρεται και στις τρέχουσες κινεζικές κατευθυντήριες οδηγίες. Πλήθος άλλων μονοκλωνικών αντισωμάτων βρίσκεται υπό διερεύνηση.
- Ανοσοσφαιρίνες
Η χορήγηση πλάσματος ασθενών που ανέρρωσαν από COVID-19 και υπεράνοσης γ-σφαιρίνης αποτελούν επίσης δυνητικές βοηθητικές θεραπείες. Στη θεωρία, οι θεραπείες αυτές αναμένεται να βοηθήσουν αν χορηγηθούν κατά τις πρώτες 7 με 10 ημέρες της λοίμωξης, κατά το διάστημα δηλαδή το οποίο το ιικό φορτίο είναι μέγιστο και η εξειδικευμένη ανοσολογική απάντηση ελλιπής. Η πρώτη δημοσίευση από τη χρήση πλάσματος σε 5 κριτικά ασθενείς ήρθε από την Κίνα ενώ και ο FDA έχει επιταχύνει τις διαδικασίες αξιολόγησης της θεραπείας αυτής.
Αξίζει να σημειωθεί πως την πλέον αποτελεσματική μακροπρόθεσμη στρατηγική πρόληψης μελλοντικών εξάρσεων της νόσου αποτελεί η ανάπτυξη ενός εμβολίου που να παρέχει ικανοποιητικά ποσοστά προστατευτικής ανοσίας. Ωστόσο το ελάχιστο χρονικό διάστημα που απαιτείται για την ευρεία διάθεση ενός τέτοιου σκευάσματος εκτιμάται στους 12-18 μήνες.
Τρέχουσες συστάσεις
Σύμφωνα και με τον ΠΟΥ, δεν υπάρχει ακόμα αποδεδειγμένη θεραπεία που να προτείνεται για τη νόσο COVID-19. Oι οδηγίες δίνουν έμφαση στο ρόλο της υποστηρικτικής φροντίδας σε όλο το εύρος της βαρύτητας της νόσου από τα ήπια συμπτώματα έως τα μοντέλα αερισμού σε περίπτωση ARDS και της θεραπείας βακτηριακών επιλοιμώξεων και της σήψης σε βαρέως πάσχοντες. Επίσης αποθαρρύνεται η χορήγηση κορτικοστεροειδών και θεραπειών για τη νόσο COVID-19 εκτός κλινικών μελετών. Πρόσφατα σε ο ΠΟΥ ανακοίνωσε πως προχωράει στην έναρξη μιας παγκόσμιας μεγα-μελέτης με την ονομασία SOLIDARITY στην οποία θα τυχαιοποιηθούν επιβεβαιωμένα κρούσματα στην καθιερωμένη φροντίδα ή σε έναν από τους τέσσερεις θεραπευτικούς βραχίονες (ανάλογα και με την κατά τόπους διαθεσιμότητα): αυτόν της ρεμδεσιβίρης, της χλωροκίνης ή της υδροξυχλωροκίνης, του σχήματος λοπιναβίρης/ριτοναβίρης και τέλος του σχήματος λοπιναβίρης/ριτοναβίρης/ιντερφερόνης-β.
Επιμέλεια-Συγγραφή: Λεμπιδάκης Δημήτριος, Ειδικευόμενος Ιατρός Καρδιολογικής Κλινικής Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Ηρακλείου