Δεδομένα από μελέτες έχουν προκαλέσει το ενδιαφέρον της επιστημονικής κοινότητας σχετικά με το ρόλο του FVII στην καρδιαγγει;ακή νόσο. Ειδικότερα, η έκθεση του TF στην αιματική κυκλοφορία στην αρτηριακή νόσο –συμπεριλαμβανομένης και της στεφανιαίας νόσου- και ιδιαίτερα επί ρήξης αθηρωματικής πλάκας, μπορεί να ευνοήσει το σχηματισμό συμπλέγματος FVIIa-TF. Επιπλέον, τα λιπίδια –πέραν του τεκμηριωμένου ρόλου τους στην αθηρογένεση- είναι γνωστό πως μπορούν να επηρεάσουν την ενεργοποίηση και τη δραστικότητα του FVII. Η παρουσία επιπρόσθετων μηχανισμών σύνδεσης των υψηλών επιπέδων FVII με το θρομβωτικό κίνδυνο υποστηρίζεται από το εύρημα ότι το σύμπλεγμα TF-FVIIa-Xa ενεργοποιεί τον FVIII πριν την ενίσχυση (amplification) της πήξης, καθώς και από το ότι η ηπαρινάση οδηγεί σε αύξηση της παραγωγής FXa μέσω του συμπλέγματος FVIIa-TF. Επιπρόσθετα, το σύμπλεγμα FVIIa-TF πιστεύεται ότι διαμεσολαβεί μη αιμοστατικές λειτουργίες σε ποικίλες βιολογικές διεργασίες, όπως η αγγειογένεση, η φλεγμονή, η αθηροσκλήρωση, η αγγειακή και η καρδιακή αναδιαμόρφωση (remodelling), μέσω της ενεργοποίησης οδών σήμανσης δια της σύνδεσης FVIIa με τις ιντεγκρίνες και της διάσπασης του PAR2.
Το πρωτομερές του F7 ενδέχεται να ανταποκρίνεται σε ποικίλες συνιστώσες του μεταβολισμού, ενώ τα επίπεδα του FVIIc συσχετίζονται με ορισμένους παράγοντες σχετιζόμενους με την αθηροσκλήρωση, όπως ο δείκτης μάζας σώματος, η διαιτητική πρόσληψη λίπους, το λιπιδαιμικό προφίλ και ιδιαίτερα η συγκέντρωση τριγλυκεριδίων.
Οι σχετιζόμενες με το φύλο ή την ηλικία διακυμάνσεις στα επίπεδα του FVII καθιστούν πιο περίπλοκη την αξιολόγηση κλινικών συσχετίσεων. Τα επίπεδα FVII έχουν βρεθεί να αυξάνονται με την ηλικία και να είναι σημαντικά χαμηλότερα στις γυναίκες σε σχέση με τους άνδρες σε νεότερες ηλικίες. Τα υψηλότερα επίπεδα ανευρίσκονται σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, εκτός από τις περιπτώσεις στις οποίες χορηγείται θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης. Οι παράγοντες αυτοί φαίνεται πως αλληλεπιδρούν επιπλέον με παραλλαγές στο γονίδιο του F7.
Επίπεδα VII και F7 / επίδραση του γονοτύπου
Τα επίπεδα του FVII παρουσιάζουν ευρεία μεταβλητότητα στο γενικό πληθυσμό και καθορίζονται σε ικανό βαθμό από γενετικές παραμέτρους, όπως ορισμένοι γενετικοί πολυμορφισμοί. Παρερμηνεύσιμες (missense) γενετικές παραλλαγές, επαναλήψεις γονιδιακών τμημάτων, ενθέσεις/διαγραφές και πολυμορφισμοί ενός νουκλεοτιδίου (SNP) έχουν βρεθεί να συσχετίζονται με τα επίπεδα FVIIc, FVIIa και FVIIag μέσω επιγενετικών, μεταγραφικών, βιοσυνθετικών και τροποποιητικών της σταθερότητας μηχανισμών. Ευρήματα από μελέτες διδύμων υποδηλώνουν σχετιζόμενες με το γονότυπο διακυμάνσεις των επιπέδων στο πλάσμα της τάξεως του 60%, με το γενετικό τόπο του F7 να ενέχεται για ως και 40% της μεταβλητότητας. Ακόμη, ο γονότυπος ενδέχεται -πιθανά σε μεγαλύτερο βαθμό για τον FVIIa σε σχέση με τον FVIIag- να ασκεί τροποποιητική επίδραση στην απόκριση σε περιβαλλοντικά ερεθίσματα και την εξαρτώμενη από το φύλο ρύθμιση των επιπέδων. Τα φωσφολιπίδια του ορού, επιπλέον, υπάρχουν ενδείξεις πως δύνανται, σε συσχετισμό με το γονότυπο του F7, να έχουν καθοριστικό ρόλο στη διαμόρφωση των επιπέδων FVIIa.
Παράγων πήξης VII, αιμόσταση και θρόμβωση
Ο αριθμός των γνωστών γενετικών πολυμορφισμών ενός νουκλεοτιδίου για το F7 έχει πλέον αυξηθεί σημαντικά με τη χρήση των τεχνικών αλληλούχισης επόμενης γενιάς, κάτι το οποίο έχει επιτρέψει τη διεξαγωγή πολύ σημαντικών για την επιστημονική γνώση μελετών πληθυσμού σχετικά με το F7. Μελέτες συσχέτισης ολικού γονιδιώματος (genome-wide association studies – GWAS) έχουν επιβεβαιώσει την ισχυρή συσχέτιση μεταξύ επιπέδων FVII levels και παραλλαγών στο γονίδιο F7. Ειδικότερα, έχει εντοπιστεί ένας αριθμός γονιδιακών περιοχών που συσχετίζονται με τα επίπεδα FVII (GCKR, ADH4, MS4A6A, PROCR, APOA5, HNF4A, REEP3-JMJD1C, JAZF1-AS1, MLXIPL και XXYLT1), που θα μπορούσαν να εξηγήσουν το 20% της μεταβλητότητας των επιπέδων του παράγοντα στο πλάσμα, και οι οποίες σχετίζονται επιπρόσθετα με το λιπιδαιμικό προφίλ που, με τη σειρά του, τροποποιεί τη δραστικότητα του FVII. Συνολικά, τα ως άνω περιγράφουν μια από τις πλέον διερευνηθείσες συσχετίσεις μεταξύ γονοτύπου και πολλαπλών ποσοτικών φαινοτύπων (FVIIc, FVIIag και FVIIa).
Επίπεδα, γονότυπος και καρδιαγγειακή νόσος
Οι ερευνητές της Northwick Park Heart Study ήταν οι πρώτοι που ανακοίνωσαν πως τα υψηλά επίπεδα FVII levels αποτελούν προγνωστικούς παράγοντες θνησιμότητας από στεφανιαία νόσο, κάτι που εν συνεχεία επιβεβαιώθηκε από άλλες μελέτες σε διαφορετικούς πληθυσμούς.
Πρόσφατες ερευνητικές εργασίες σχετικά με τα επίπεδα του συμπλέγματος FVIIa-AT, που μπορεί να αντανακλά τη δραστικότητα του FVIIa και την αλληλεπίδρασή του με τον TF, υποδεικνύουν οως υψηλότερες συγκεντρώσεις του συμπλέγματος αυτού σχετίζονται με την αυξημένη θνησιμότητα που παρατηρήθηκε στη μελέτη Cardiovascular Health Study. Στη μελέτη Verona Heart Study, σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο υψηλότερα επίπεδα συμπλέγματος FVIIa-AT συσχετίστηκαν με αυξημένη καρδιαγγειακή θνησιμότητα και αυξημένη παραγωγή θρομβίνης και FXa. Ωστόσο, σε μικρές ομάδες ασθενών με ασταθή στηθάγχη ή οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου –συμπεριλαμβανομένης και της μετεμφραγματικής περιόδου- τα επίπεδα FVIIa δε βρέθηκαν να είναι υψηλότερα σε σχέση με τα αντίστοιχα των ατόμων της ομάδας ελέγχου. Σημειώνεται ότι τα αυξημένα επίπεδα FVIIag σχετίστηκαν με την αποτυχημένη θρομβολυτική θεραπεία σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου. Από την άλλη, δεν έχει βρεθεί κάποια σταθερή συσχέτισή τους με τη φλεβική θρομβοεμβολική νόσο
Η επίδραση του γονοτύπου του F7 στην ισορροπία της αιμόστασης και στον κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου –ως προς την εκδήλωση τόσο εμφράγματος του μυοκαρδίου όσο και εγκεφαλικού επεισοδίου- έχει διερευνηθεί διεξοδικά σε μεγάλες σειρές ασθενών. Οι πολυμορφισμοί του F7 με θετική ή αρνητική επίδραση στα επίπεδα FVIIa φαίνεται πως μπορούν να τροποποιήσουν αντιστοίχως τον κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου σε άνδρες με σοβαρή στεφανιαία νόσο, ενώ ορισμένοι FVΙΙ γονότυποι ενδέχεται να ασκούν προστατευτική δράση μέσω επίδρασης στη μεταγραφή και μείωση της λειτουργικής δραστικότητας της πρωτεΐνης. Η τροποποιητική επίδραση των παραλλαγών στο γονίδιο F7 στον κίνδυνο αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου στην κολπική μαρμαρυγή μπορεί να ακολουθεί παρόμοιο πρότυπο, ενώ, σε πρόσφατη μετα-ανάλυση ορισμένων GWAS, παραλλαγές σε σχετιζόμενα με τον FVII γονίδια, καθώς και τα επίπεδα του FVIIc, βρέθηκαν να σχετίζονται με τον κίνδυνο ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου στο γενικό πληθυσμό.
Οι φυσιολογικές δράσεις των αλληλίων που σχετίζονται με μείωση των επιπέδων FVII μπορεί να αποτελούν ένα φυσικό μοντέλο αντιπηκτικότητας. Πράγματι, πολυμορφισμοί του F7 έχει δειχτεί πως παίζουν ρόλο στον καθορισμό της αρχικής ανταπόκρισης στη βαρφαρίνη και στη διαμόρφωση του θρομβωτικού κινδύνου στην ιδιπαθή θρομβοκυττάρωση.
Μεγάλες μελέτες απλοτύπου έχουν επιβεβαιώσει ότι το γονίδιο F7 επηρεάζει ισχυρά τα επίπεδα FVII, ωστόσο η συσχέτιση μεταξύ στεφανιαίας νόσου και επιπέδων FVII δεν αποτελεί σταθερό εύρημα. Πολλαπλοί γενετικοί, περιβαλλοντικοί και αθηρογόνοι παράγοντες σε διαφορετικούς πληθυσμούς ενδέχεται να εξηγούν το γεγονός αυτό. Παραλλαγές του F7 που σχετίζονται με χαμηλότερα επίπεδα FVII ανιχνεύονται σε μεγαλύτερη συχνότητα σε Καυκάσιους και σε πολύ χαμηλότερη σε Ασιατικούς πληθυσμούς (Κινέζοι, Μαλαίοι). Από την άλλη, η κατανομή αυτών των γονοτυπικών παραλλαγών στην Ευρώπη μεταβάλλεται παράλληλα με την επίπτωση εμφράγματος του μυοκαρδίου, με τις υψηλότερες συχνότητες να παρατηρούνται σε χώρες με χαμηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο.
Τα αποτελέσματα της πλέον πρόσφατης μετα-ανάλυσης μεγάλων μελετών φαίνεται να συνάδουν με την παρουσία εν δυνάμει ισχυρά θετικών και αιτιολογικών συσχετίσεων των επιπέδων FVIIc τόσο με τη στεφανιαία όσο και με τη φλεβική θρομβοεμβολική νόσο. Ωστόσο, εξακολουθούν να υφίστανται αρκετά κενά στην επιστημονική γνώση και η κλινική χρησιμότητα της αξιολόγησης επιπέδων FVIIc και FVIIa σε ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο παραμένει αβέβαιη.
Άρθρο: Biochemical, molecular and clinical aspects of coagulation factor VII and its role in hemostasis and thrombosis, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33406812/
Επιμέλεια: Σπανάκη Αθηνά, Ιατρός-Βιοπαθολόγος, Επιστημονικά Υπεύθυνη Ιατρικής Εταιρείας Biomedigen
Αναστασίου Ιωάννης, Καρδιολόγος, Επιστημονικός Συνεργάτης Καρδιολογικής κλινικής Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Ηρακλείου
