H χρήση της κρυοκατάλυσης ως θεραπείας πρώτης γραμμής σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα παροξυσμική κολπική μαρμαρυγή μπορεί να περιορίσει σημαντικά τις υποτροπές όπως διαπιστώθηκε στη μελέτη EARLY-AF μέσω της συνεχούς καταγραφης του ρυθμού για το πρώτο έτος παρακολούθησης των ασθενών σε σύγκριση με τα αντιαρρυθμικά φάρμακα.
Τα οφέλη της κατάλυσης επεκτείνονται και σε ένα ευρύ φάσμα δευτερευόντων σημείων, χωρίς να διαπιστώνεται επιβάρυνση σε τομείς όπως αυτός των ανεπιθύμητων ενεργειών. Τα αποτελέσματα της μελέτης παρουσιάσθηκαν στο πλαίσιο της εκδήλωσης “Virtual scientific sessions 2020” του American Heart Association στις 16 Νοεμβρίου 2020 από τον επικεφαλής ερευνητή Jason Andrade, MD (Vancouver General Hospital, Canada). Με βάση την εκτίμηση του τελευταίου και λαμβάνοντας υπόψη την πρόσφατη μελέτη STOP-AF First η οποία παρουσιάστηκε στο τελευταίο πανευρωπαϊκό συνέδριο καρδιολογίας της ESC αλλά και τις προηγούμενες RAAFT-1, RAAFT-2, MANTRA-PAF (στις οποίες χρησιμοποιήθηκε κατάλυση με ραδιοσυχνότητα), τα αποτελέσματα αναμένεται να επηρεάσουν και τις επόμενες κατευθυντήριες οδηγίες στις οποίες επί του παρόντος η κατάλυση προκρίνεται ως δεύτερης γραμμής θεραπεία μετά την αποτυχία της φαρμακευτικής θεραπείας.
Στην EARLY-AF συμπεριλήφθηκαν 303 ασθενείς με νέο-διαγνωσθείσα συμπτωματική παροξυσμική κολπική μαρμαρυγή οι οποίοι δεν είχαν λάβει πρωτύτερα κάποια θεραπεία ρυθμού. Αυτοί τυχαιοποιήθηκαν σε κρυοκατάλυση ή σε αντιαρρυθμικά φάρμακα. Ο πληθυσμός της μελέτης ήταν σχετικά νέος (μέση ηλικία 58 έτη), αποτελούνταν κατά τα 2/3 από άνδρες και εμφάνιζαν συμπτώματα παροξυσμών από έτους από την τυχαιοποίηση με μέσο όρο τριών επεισοδίων ανά μήνα. Σε όλους τους ασθενείς και των δυο υποομάδων εμφυτεύθηκε ένας καταγραφέας κλειστής αγκύλης μέσα σε 24 ώρες από την κρυοκατάλυση ή την έναρξη της αντιαρρυθμικής αγωγής ο οποίος παρείχε ημερήσια δεδομένα στους ερευνητές σχετικά με τον αριθμό και την έκταση των επεισοδίων. Στους ερευνητές επιτράπηκε μια αρχική περίοδος τριών μηνών για τη βελτιστοποίηση της αγωγής των ασθενών και το πρωτεύον καταληκτικό σημείο εκτιμήθηκε μεταξύ της 91ης ημέρας και της συμπλήρωσης ενός έτους από την παρέμβαση. Η διακίνηση ασθενών μεταξύ των ομάδων (crossovers) ήταν δυνατή μετά από έγκριση από μια ανεξάρτητη αρχή, ωστόσο δε σημειώθηκε καμία τέτοια περίπτωση, πράγμα ασυνήθιστο για τέτοιου είδους μελέτη αφού στο παρελθόν τα ποσοστά αυτά έφταναν το 30% των ασθενών.
Στην EAST-AF το ποσοστό υποτροπής στους 12 μήνες ανήλθε στο 42.9% για την ομάδα της κρυοκατάλυσης και στο 67.8% για την ομάδα των αντιαρρυθμικών φαρμάκων (HR 0.48%; 95% CI 0.35-0.66), μια διαφορά σε απόλυτους αριθμούς της τάξης του 25% από την οποία προκύπτει ένα NNT (Number Needed to Treat)=4 ασθενείς.
Ωστόσο τους ίδιους τους ασθενείς τους απασχολούν κυρίως τα συμπτώματα. Ακόμα και σε αυτήν παράμετρο η κρυοκατάλυση έδειξε όφελος καθώς στην ομάδα της παρατηρήθηκε ελευθερία από συμπτώματα στο 89% των ασθενών έναντι του 73.8% της ομάδας των φαρμάκων (HR 0.39; 95% CI 0.22-0.68) που σημαίνει μια απόλυτη διαφορά στο 15% και ένα NNT=6.5 ασθενείς.
Σε ότι αφορά το συνολικό φορτίο της κολπικής μαρμαρυγής όπως προέκυψε από τις αναφορές των καταγραφέων κλειστής αγκύλης, αυτό στην ομάδα της κρυοκατάλυσης προέκυψε κατά 3.3% χαμηλότερο. Το μέγεθος αυτό μπορεί να μην εντυπωσιάζει από μόνο του ωστόσο αντιστοιχεί σε μια ημέρα με κολπική μαρμαρυγή λιγότερη ανά μήνα.
Η ποιότητα της ζωής βρέθηκε βελτιωμένη και τις δύο ομάδες, ωστόσο το όφελος που προέκυψε ήταν μεγαλύτερο-με βάση κάποιες μεταβλητές έως και διπλάσιο- για την κρυοκατάλυση.
Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν εξίσου χαμηλή και για τις δύο ομάδες.
Παράμετροι που αφορούν το σχεδιασμό της μελέτης όπως είναι το μέγεθος της (αποτελεί τη μεγαλύτερη έως σήμερα τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη σε αυτήν την ομάδα ασθενών), η χρήση εμφυτεύσιμων καταγραφέων τα δεδομένα των οποίων υποβλήθηκαν σε «τυφλή» μελέτη, η υιοθέτηση επιθετικής αντιαρρυθμικής στρατηγικής με στόχο την καταστολή της κολπικής μαρμαρυγής με διάστημα τιτλοποίησης τριών μηνών, η χρήση ανεξάρτητης επιτροπής για τον περιορισμό του crossover μεταξύ των ομάδων καθώς και η υιοθέτηση πολλαπλών εργαλείων αξιολόγησης της ποιότητας ζωής, την καθιστούν συνολικά πρωτοποριακή και αξιοπρόσεκτη.
Αξιόλογο εύρημα αποτελεί το γεγονός πως η επίπτωση της «σιωπηλής» κολπικής μαρμαρυγής παραμένει αρκετά υψηλή ακόμα και μετά από κατάλυση, με σαφή βέβαια μείωση των συμπτωματικών επεισοδίων, εύρημα που προσδίδει περαιτέρω έμφαση στη μη διακοπή των αντιπηκτικών.
Στους περιορισμούς της μελέτης εντάσσονται το σχετικά βραχύ διάστημα παρακολούθησης του ενός έτους καθώς και το γεγονός πως παρότι αποτελεί τη μεγαλύτερη σχετική μελέτη που έχουμε δει, εξακολουθεί να είναι μικρή για να στηρίξει σκληρά καταληκτικά σημεία. Επίσης η έκταση της συμμετοχής ασθενών όπως των γηριατρικών, εκείνων με εμμένουσα κολπική μαρμαρυγή, αυτών που αντιμετωπίσθηκαν σε κέντρα με χαμηλό όγκο περιστατικών και με διαφορετικές τεχνικές κρυοκατάλυσης παραμένει αδιευκρίνηστη.
Συμπερασματικά λοιπόν, η μελέτη EARLY-AF κατάφερε να αποδείξει την υπεροχή της κρυοκατάλυσης έναντι των αντιαρρυθμικών φαρμάκων ως θεραπεία πρώτης γραμμής με όρους υποτροπών, ποιότητας ζωής και συνολικού εναπομείναντος φορτίου κολπικής μαρμαρυγής. Όμως μελέτες μεγαλύτερης κλίμακας και διαστήματος παρακολούθησης χρειάζονται για να διερευνηθεί τυχόν βελτίωση των καρδιαγγειακών παραμέτρων και αποτελεσμάτων.
Γνωρίζουμε ήδη από τη μελέτη EAST-AFNET4 πως ο πρώιμος έλεγχος του ρυθμού (με φάρμακα ή κατάλυση) οδήγησε σε μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου. Επομένως το ερώτημα που καλούμαστε πλέον αν απαντήσπουμε δεν είναι «έλεγχος ρυθμού ή συχνότητας» αλλά ποιο μέσο θα πρέπει να χρησιμοποιήσουμε για να πετύχουμε το στόχο του πρώιμου ελέγχου του ρυθμού στους ασθενείς που προσδοκούμε να έχουν όφελος από αυτό.
Oι μελετητές της EARLY-AF σκοπεύουν να συνεχίσουν την παρακολούθηση των ασθενών ως τα 3 χρόνια από την έναρξη της παρέμβασης με στόχο την ανάλυση της σχέσης κόστους-αποτελεσματικότητας, της χρήσης πόρων των συστημάτων υγείας και της εκτίμησης της εξέλιξης της προόδου της κολπικής μαρμαρυγής στους ασθενείς αυτούς.
Με βάση τις προηγηθείσες μελέτες, ένα 20% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε κατάλυση εμφάνισε μια υποτροπή της κολπικής μαρμαρυγής στους πρώτους 3 μήνες με το ποσοστό αυτό να πέφτει στο 10% στους 3 έως 12 μήνες και <5% ανά έτος έκτοτε.
Επίσης στη μελέτη υπήρξαν 17 ασθενείς οι οποίοι επανυποβλήθηκαν σε κατάλυση εντός του έτους, ποσοστό αντίστοιχο με αυτά που είχαν σημειωθεί και σε προηγούμενες μελέτες.
Στη συνέχιση της παρακολούθησης θα εξακολουθήσει να υπάρχει η δυνατότητα μετάβασης ασθενών (crossover) από την ομάδα της φαρμακευτικής αγωγής στην ομάδα της κατάλυσης.
Αποτελεί εκπεφρασμένη φιλοδοξία των ερευνητώνα τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής να επηρεάσουν τις επόμενες κατευθυντήριες οδηγίες με αναβάθμιση του ρόλου της κρυοκατάλυσης. Στις τρέχουσες οδηγίες (του 2020 για την Ευρώπη και του 2019 για τις ΗΠΑ) η κατάλυση σημαίνεται ως κλάσης Ι ένδειξη όταν εφαρμόζεται σαν θεραπεία δεύτερης γραμμής για ασθενείς με συμπτωματική κολπική μαρμαρυγή που είναι ανθεκτική στη φαρμακευτική αγωγή ή όταν προκύπτει αντένδειξη ή κάποιας μορφής δυσανεξία από τη χορήγηση αυτής, αλλά και ένδειξη κλάσης IIa ως αρχική θεραπεία της παροξυσμικής κολπικής μαρμαρυγής. Οι ερευνητές επίσης τονίζουν πως το κόστος της μεθόδου δεν θα πρέπει a priori να θεωρείται υψηλότερο καθώς όπως υπογραμμίζουν η φόρτιση με αντιαρρυθμικά κλάσης ΙΙΙ όπως η δοφετιλίδη απαιτεί συχνά νοσηλεία 2-3 ημερών. Παράλληλα όμως τονίζουν και την αναγκαιότητα τροποποίησης των παραδοσιακών παραγόντων κινδύνου (μείωση σωματικού βαρους, ρύθμιση αρτηριακής πίεσης κλπ) όπως και τη σωστή επιλογή των ασθενών αντί για την καθολική και χωρίς ηθμούς υιοθέτηση της μεθόδου.
Πηγή: https://www.tctmd.com/news/early-af-first-line-ablation-beats-meds-recent-paroxysmal-fib
Σύνδεσμος δημοσίευσης μελέτης EARLY-AF: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2029980
Επιμέλεια: Δημήτρης Λεμπιδάκης, Επικουρικός Επιμελητής Καρδιολογίας, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ηρακλείου