Οι εξελίξεις γύρω από ανοσολογία, εμβόλια, φάρμακα – Διάγνωση, θεραπεία και διαχείριση ασθενών από 5 νοσοκομεία πρώτης γραμμής
Οι ιογενείς πανδημίες, όπως αυτή που προκαλείται από τον SARS-CoV-2, αποτελούν επικείμενη απειλή για την ανθρωπότητα. Λόγω της πρόσφατης εμφάνισής του, υπάρχει έλλειψη πληροφοριών σχετικά με τη ιογενή συμπεριφορά και την απόκριση του ξενιστή μετά από λοίμωξη SARS-CoV-2. Εδώ προσφέρουμε μια εις βάθος ανάλυση της μεταγραφικής απόκρισης στο SARS-CoV-2 σε σύγκριση με άλλους αναπνευστικούς ιούς. Κυτταρικά και ζωικά μοντέλα λοίμωξης SARS-CoV-2, εκτός από τη μεταγραφή και τον προσδιορισμό ορού των ασθενών με COVID-19, αποκάλυψαν σταθερά μια μοναδική και ακατάλληλη φλεγμονώδη απόκριση. Αυτή η απόκριση ορίζεται από χαμηλά επίπεδα ιντερφερόνων τύπου Ι και III που αντιπαρατίθενται σε αυξημένες χημειοκίνες και υψηλή έκφραση της IL-6. Προτείνουμε ότι οι μειωμένες έμφυτες αντιιικές άμυνες σε συνδυασμό με την υπερβολική παραγωγή φλεγμονώδους κυτοκίνης είναι τα καθοριστικά και οδηγικά χαρακτηριστικά της COVID-19. Η χαμηλή έμφυτη αντιιική άμυνα και τα υψηλά προφλεγμονώδη στοιχεία συμβάλλουν στην COVID-19:
Η προοδευτική αναπνευστική ανεπάρκεια είναι η κύρια αιτία θανάτου στην πανδημία της νόσου του κορωνοϊού 2019 (COVID-19). Παρά το εκτεταμένο ενδιαφέρον για την παθοφυσιολογία της νόσου, σχεδόν λίγα είναι γνωστά σχετικά με τις σχετιζόμενες μορφολογικές και μοριακές αλλαγές στους περιφερικούς πνεύμονες των ασθενών που πεθαίνουν από την COVID-19.
Σε ασθενείς που πέθαναν από αναπνευστική ανεπάρκεια που σχετίζεται με COVID-19 ή που σχετίζεται με τη γρίπη, το ιστολογικό μοτίβο στον περιφερικό πνεύμονα ήταν διάχυτη κυψελιδική βλάβη με διήθηση περιφερικών Τ-κυττάρων. Οι πνεύμονες από ασθενείς με COVID-19 εμφάνισαν επίσης διακριτά αγγειακά χαρακτηριστικά, αποτελούμενα από σοβαρή ενδοθηλιακή βλάβη που σχετίζεται με την παρουσία ενδοκυτταρικού ιού και διαταραγμένων κυτταρικών μεμβρανών. Η ιστολογική ανάλυση των πνευμονικών αγγείων σε ασθενείς με COVID-19 έδειξε εκτεταμένη θρόμβωση με μικροαγγειοπάθεια. Οι κυψελιδικοί τριχοειδείς μικροθρομβροί ήταν 9 φορές πιο διαδεδομένοι σε ασθενείς με COVID-19 όπως και σε ασθενείς με γρίπη (P <0,001). Στους πνεύμονες από ασθενείς με COVID-19, η ποσότητα της ανάπτυξης των νέων αγγείων – κυρίως μέσω ενός μηχανισμού αγγειακής αγγειογένεσης – ήταν 2,7 φορές υψηλότερη από αυτήν των πνευμόνων από ασθενείς με γρίπη: η αγγειακή αγγειογένεση διέκρινε την πνευμονική παθοβιολογία του COVID-19 από αυτή της εξίσου σοβαρής λοίμωξης από τον ιό της γρίπης. Οι κλινικές επιπτώσεις των παρατηρήσεών μας απαιτούν περαιτέρω έρευνα για να καθοριστούν.
Εμβόλια
Επιβεβαιωμένες παραγγελίες τουλάχιστον 400 εκατομμυρίων δόσεων του εμβολίου με την κωδική ονομασία “AZD1222” κατά του νέου κορωνοϊού (SARS-CoV-2), που αναπτύσσει με το Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης, ανακοίνωσε βρετανική πολυεθνική φαρμακοβιομηχανία.
Σύμφωνα με τα βρετανικά τηλεοπτικά δίκτυα, οι πρώτες παραγγελίες θα ξεκινήσουν να παραδίδονται τον Σεπτέμβριο, αφού σε λίγες εβδομάδες θα αρχίσει η μαζική παραγωγή. Οι πρώτες 30 εκατομμύρια δόσεις του εμβολίου θα παραδοθούν στη βρετανική κυβέρνηση μέσα στον Σεπτέμβριο και αργότερα – πιθανότατα ως το τέλος της χρονιάς – άλλες 70 εκατομμύρια δόσεις σύμφωνα με τις οδηγίες του υπουργείου Υγείας, ενώ θα ακολουθήσουν τον Οκτώβριο 300 εκατομμύρια δόσεις για το υπουργείο Υγείας των ΗΠΑ.
Η συνολική παραγγελία από τις Ηνωμένες Πολιτείες είναι τουλάχιστον 400 εκατομμύρια δόσεις «κατά προτεραιότητα», καθώς η αμερικανική Υπηρεσία Προηγμένης Βιοϊατρικής Έρευνας και Ανάπτυξης (BΑRDA), που υπάγεται στο υπουργείο Υγείας των ΗΠΑ, ενέκρινε χρηματοδότηση ύψους 1 δισ. δολαρίων στην AstraZeneca, προκειμένου να αναπτύξει το εμβόλιο κατά του κορωνοϊού μαζί με την ερευνητική ομάδα του Πανεπιστημίου της Οξφόρδης. Μια τεράστια επένδυση σε σχέση με τα 65,5 εκατ. στερλίνες που έχει διαθέσει μέχρι σήμερα η βρετανική κυβέρνηση για την υποστήριξη της έρευνας για το συγκεκριμένο εμβόλιο.
Μια άλλη φαρμακευτική εταιρεία στη Βοστόνη, που πρώτη δοκίμασε στο Σιάτλ το mRNA εμβόλιό της κατά του κορωνοϊου σε 45 υγιείς εθελοντές, ανακοίνωσε ότι δεν υπήρξαν ανεπιθύμητες αντιδράσεις στους 8 πρώτους εθελοντές στο μικρό χρονικό αρχικό διάστημα της δοκιμής (46 περίπου μέρες), ενώ και οι 8 ανέπτυξαν αντισώματα κατά του ιού σε επίπεδα υψηλότερα αυτών που παρατηρούνται στους ανανήψαντες ασθενείς από τη λοίμωξη, αντισώματα που έχουν επίσης τη δυνατότητα να αδρανοποιούν τον ιό στο εργαστήριο. Ο FDA έδωσε ήδη την άδεια να δοκιμαστεί άμεσα το εμβόλιο σε 600 επιπλέον υγιείς εθελοντές και, αν επιβεβαιωθούν τα πρώτα θετικά αποτελέσματα, σε χιλιάδες μέσα το Ιούλιο.
Στόχοι φαρμάκων
Παρόλο που όλες οι πρωτεΐνες του σοβαρού οξέος αναπνευστικού συνδρόμου coronavirus 2 (SARS-CoV-2) είναι πιθανοί στόχοι φαρμάκων, για μερικές είναι πιθανό να είναι πιο εύκολο να βρεθεί ένα φάρμακο κατά, εν μέρει επειδή παίζουν βασικούς ρόλους στον ιικό κύκλο ζωής και επίσης στερούνται ανθρώπινων ομολόγων πρωτεϊνών. Παραδείγματα περιλαμβάνουν την ακίδα γλυκοπρωτεΐνη, την πρωτεάση που μοιάζει με παπαΐνη, την κύρια πρωτεάση που μοιάζει με χυμοτρυψίνη και την εξαρτώμενη από RNA πολυμεράση RNA. Μια λίστα με την ανάγνωση της Παγκόσμιας Πρωτεϊνικής Τράπεζας των δομών που εμφανίζονται παρέχεται στο Συμπληρωματικό Παράρτημα, διαθέσιμο με το πλήρες κείμενο αυτού του άρθρου στη διεύθυνση NEJM.org. Το ACE2 υποδηλώνει ένζυμο μετατροπής αγγειοτασίνης 2, μη δομική πρωτεΐνη NSP. Το γονιδίωμα SARS-CoV-2 κωδικοποιεί περίπου 25 πρωτεΐνες που απαιτούνται από τον ιό για να μολύνουν τον άνθρωπο και να αναπαράγονται (εικόνα 1). Μεταξύ αυτών είναι η διαβόητη ακίδα (S) πρωτεΐνη, η οποία αναγνωρίζει το ένζυμο 2 που μετατρέπει την ανθρώπινη αγγειοτενσίνη στο αρχικό στάδιο της μόλυνσης, δύο πρωτεάσες, οι οποίες διασπούν ιικές και ανθρώπινες πρωτεΐνες, η πολυμεράση RNA, η οποία συνθέτει ιικό RNA, και η ενδοριβονουκλεάση διάσπασης RNA. Η εύρεση φαρμάκων που μπορούν να συνδεθούν με τις ιικές πρωτεΐνες και να τις σταματήσουν να λειτουργούν είναι ένας λογικός τρόπος προόδου και προτεραιότητα πολλών ερευνητικών εργαστηρίων.
Τυχαιοποιημένη μελέτη για τη ρεμδεσιβίρη
Συνολικά 1.063 ασθενείς υποβλήθηκαν σε τυχαιοποίηση. Ο πίνακας παρακολούθησης δεδομένων και ασφάλειας συνέστησε την έγκαιρη αποσφράγιση των αποτελεσμάτων με βάση ευρήματα από μια ανάλυση που έδειξε μειωμένο χρόνο έως την αποθεραπεία στην ομάδα remdesivir. Τα προκαταρκτικά αποτελέσματα από τους 1.059 ασθενείς (538 ανατέθηκαν στο remdesivir και 521 στο εικονικό φάρμακο) με διαθέσιμα δεδομένα μετά την τυχαιοποίηση έδειξαν ότι εκείνοι που έλαβαν remdesivir είχαν διάμεσο χρόνο ανάκαμψης 11 ημερών (διάστημα εμπιστοσύνης 95% [CI], 9 έως 12), σε σύγκριση με 15 ημέρες (95% CI, 13 έως 19) σε εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο (αναλογία ρυθμού για ανάκτηση, 1,32, 95% CI, 1,12 έως 1,55, Ρ <0,001). Οι εκτιμήσεις της θνησιμότητας Kaplan-Meier κατά 14 ημέρες ήταν 7,1% με το remdesivir και 11,9% με εικονικό φάρμακο (λόγος κινδύνου για θάνατο, 0,70, 95% CI, 0,47 έως 1,04). Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν σε 114 από τους 541 ασθενείς στην ομάδα του remdesivir που υποβλήθηκαν σε τυχαιοποίηση (21,1%) και 141 από τους 522 ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου που υποβλήθηκαν σε τυχαιοποίηση (27,0%).
Συμπεράσματα
Το remdesivir ήταν ανώτερο από το εικονικό φάρμακο για τη μείωση του χρόνου έως την ανάρρωση σε ενήλικες που νοσηλεύτηκαν με CΟVID-19 και ενδείξεις λοίμωξης του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος (χρηματοδοτείται από το Εθνικό Ινστιτούτο Αλλεργίας και Λοιμωδών Νοσημάτων και άλλα, ACCT-1 ClinicalTrials.gov number, NCT04280705).
Πηγές:
* ORIGINAL ARTICLE Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in CΟVID-19. List of authors: Maximilian Ackermann, M.D., Stijn E. Verleden, Ph.D., Mark Kuehnel, Ph.D., Axel Haverich, M.D., et al. May 21, 2020 DOI: 10.1056/NEJMoa2015432.
* CLINICAL IMPLICATIONS OF BASIC RESEARCH. How to Discover Antiviral Drugs Quickly. List of authors: Jerry M. Parks, Ph.D., and Jeremy C. Smith, Ph.D. May 20, 2020 DOI: 10.1056/NEJMcibr2007042. Editors Elizabeth G. Phimister, Ph.D., Editor.
* ORIGINAL ARTICLE Remdesivir for the Treatment of CΟVID-19 – Preliminary Report. List of authors: John H. Beigel, M.D., Kay M. Tomashek, M.D., M.P.H., Lori E. Dodd, Ph.D., Aneesh K. Mehta, M.D., et al., for the ACTT-1 Study Group Members* May 22, 2020 DOI: 10.1056/NEJMoa2007764.
ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΝΟΣΗΜΑΤΩΝ ΘΩΡΑΚΟΣ ΕΛΛΑΔΑΣ – Ευρωπαϊκό επιστημονικό webinar
Με αφορμή τον επίλογο της πρώτης φάσης της παγκόσμιας υγειονομικής κρίσης από τον CΟVID-19 και λόγω της αναβολής των επιστημονικών συνεδρίων σε όλο τον κόσμο, οι περισσότερες επιστημονικές εταιρείες δραστηριοποιούνται με διεθνή διαδικτυακές συναντήσεις-scientific webinars.
Έτσι λοιπόν, η Εταιρεία Νοσημάτων Θώρακος Ελλάδος (ΕΝΘΕ), μέσα από μια σειρά webinars, φιλοξενεί με ιδιαίτερη χαρά εκλεκτούς πνευμονολόγους από νοσοκομεία πρώτης γραμμής της χώρας, καθώς και της Γηραιάς ηπείρου, οι οποίοι για πρώτη φορά θα αναφερθούν στην προσωπική τους εμπειρία και θα σχολιάσουν από κοινού την τρέχουσα επικαιρότητα σχετικά με την αντιμετώπιση και την πρόληψη της μάστιγας αυτής.
Το 1ο e-conference της ΕΝΘΕ πραγματοποιήθηκε με πολύ μεγάλη συμμετοχή (500 εγγραφές) προχθές Σάββατο 23 Μαΐου και ώρα Ελλάδος 11 π.μ. έως 1:30 μ.μ. και θα δοθεί πιστοποιητικό παρακολούθησης στους συμμετέχοντες (5 διακεκριμένοι επιστήμονες, 5 νοσοκομεία πρώτης γραμμής).
* Συντονιστές:
– Ηρακλής Τιτόπουλος MD, PhD, επεμβατικός πνευμονολόγος, διευθυντής Πνευμονολογικής Κλινικής, Ιατρικό Διαβαλκανικό Κέντρο, Θεσσαλονίκη, πρόεδρος ΕΝΘΕ.
– Θεόδωρος Βασιλακόπουλος, καθηγητής Πνευμονολογίας-Εντατικής Θεραπείας, Ιατρική Σχολή ΕΚΠΑ, διευθυντής 3ης Κλινικής Εντατικής Θεραπείας ΕΚΠΑ, σύμβουλος πνευμονολόγος, Λαϊκό Νοσοκομείο, Adjunct Professor, McGill University, Montreal, Quebec, Canada.
* Guest συμμετοχή: “Χρόνιες αναπνευστικές παθήσεις στη νόσο COVID-19”, εισήγηση από την Κατερίνα Αντωνίου, αναπληρώτρια καθηγήτρια Πνευμονολογίας, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Κρήτης, υπεύθυνη Εργαστηρίου Μοριακής και Κυτταρικής Πνευμονολογίας, ERS Assembly 12, ILDs Secretary.
* Προσκεκλημένοι ομιλητές:
– Tobias Welte, Professor of Respiratory Medicine, Director, Department of Pulmonary and Infectious Diseases, Hannover University School of Medicine, Head of the Center of Excellence for Infectious Diseases, Past President of ERS, Hannover, Germany.
– Venerino Poletti, Professor of Respiratory Medicine, Coordinator of expert centre – Head of patient organization, Ospedale GB Morgagni, Forli, Italy.
– Francesco Blasi, Professor of Respiratory Medicine, University of Milan, Head of the Internal Medicine Department and Respiratory Unit of Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milan, Italy.
– Την ελληνική εμπειρία σε Αθήνα και Θεσσαλονίκη αντίστοιχα περιγράφουν η κ. Μίνα Γκάγκα, πνευμονολόγος, συντονίστρια Διευθύντρια 7ης Πνευμονολογικής Κλινικής, Νοσοκομείο “Σωτηρία”, Αθήνα, τ. πρόεδρος ERS και ο Σταύρος Τρύφων MD, PhD, FCCP, πνευμονολόγος, διευθυντής ΕΣΥ, Πνευμονολογική Κλινική, Γ.Ν. “Γ. Παπανικολάου”, Θεσσαλονίκη, γ.γ. ΕΝΘΕ.
Η Ευρωπαϊκή Πνευμονολογική Εταιρεία (ERS), η οποία πολύ έγκαιρα δραστηριοποιήθηκε στον τομέα της έγκαιρης ενημέρωσης με σειρά θεματικών Webinars, θα πραγματοποιήσει στις 4 Ιουνίου το επόμενο σεμινάριο για τους ασθενείς με πνευμονική ίνωση, από την Ομάδα Εργασίας των Διαμέσων Πνευμονοπαθειών και από τους συντονιστές της Venerino Poletti, Professor of Respiratory Medicine, Coordinator of expert centre – Head of patient organization, Ospedale GB Morgagni, Forli, Italy, και Κατερίνα Αντωνίου, αναπληρώτρια καθηγήτρια Πνευμονολογίας, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Κρήτης, υπεύθυνη Εργαστηρίου Μοριακής και Κυτταρικής Πνευμονολογίας, ERS Assembly 12, ILDs Secretary. Θα μιλήσουν διακεκριμένοι επιστήμονες από την Ευρώπη για θέματα της πανδημίας αλλά και ειδικά θέματα διάγνωσης, διαχείρισης και θεραπείας που αφορούν στους ασθενείς με διάμεσες πνευμονοπάθειες.
* Επιμέλεια-Συγγραφή: Κατερίνα Αντωνίου, Αναπληρώτρια καθηγήτρια Πνευμονολογίας Π.Κ., υπεύθυνη Ιατρείων Σοβαρού Άσθματος-Διάμεσης Ίνωσης ΠΑΓΝΗ (Πνευμονολογική Κλινική ΠΑΓΝΗ).