Ανίχνευση της ευάλωτης αθηρωσκληρωτικής πλάκας στα στεφανιαία αγγεία: Πόσο δυνατή είναι?

Τα καρδιαγγειακά νοσήματα αποτελούν την κυριότερη αιτία θανάτου παγκοσμίως, με την πλειοψηφία των θανατηφόρων συμβαμάτων να αποδίδονται στην αιφνίδια ρήξη αθηρωσκληρωτικών βλαβών που προκαλούν εμφράγματα του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικά επεισόδια [1]. Η πρόβλεψη των δυνητικά θανατηφόρων καρδιαγγειακών επεισοδίων αποτελείκαίρια διαγνωστική πρόκληση, καθώς οι ευάλωτες  στη ρήξη αθηροσκληρωτικές πλάκες τις περισσότερες φορές δεν προκαλούν σημαντική στένωση στον αυλό του αγγείου, και δεν ανιχνεύονται από τις συνήθεις απεικονιστικές δοκιμασίες κόπωσης ή τις επεμβατικές αγγειογραφίες [2-4].

Ωστόσο, οι ευάλωτες πλάκες παρουσιάζουν συγκεκριμένα ιστοπαθολογικά χαρακτηριστικά, που μπορούν να αποτελέσουν στόχους κλειδιά γιατις σύγχρονες υβρικές τεχνικές μοριακής απεικόνισης με τη χρήση συστημάτων Ποζιτρονικής/ Υπολογιστικής (PET/CT) και Ποζιτρονικής/Μαγνητικής (PET/MR) τομογραφίας.Αποτελεί πλέον εμπεδωμένη γνώση ότι η ευάλωτη πλάκα χαρακτηρίζεται από την παρουσία ενός μεγάλου νεκρωτικού πυρήνα, ενώ μια λεπτή ινώδης κάψα τη διαχωρίζει από τον αυλό του αγγείου. Παράλληλα, καταγράφεται διήθηση από μακροφάγα κύτταρα που προκαλούν την ανάπτυξη φλεγμονώδους αντίδρασης, απόπτωση, υποξία, νεο-αγγειογένεση, καθώς και μικροασβεστώσεις στα πλαίσια της προσπάθειας του οργανισμού να επουλώσει και να απομονώσει το έντονα φλεγμονώδες νεκρωτικό περιβάλλον της πλάκας [5-8].  Η ανάπτυξη και κλινική χρήση ραδιοφαρμάκων εκπομπής ποζιτρονίων (PET-tracers) που στοχεύουν κατά ειδικό τρόπο, τα διαφορετικά παθοφυσιολογικά χαρακτηριστικά της ευάλωτης αθηρωσκληρωτικής πλάκας, παρέχει τη βάση της εφαρμογής υβριδικών τεχνικών μοριακής απεικόνισης (PET/CT&PET/MRI) στην προσπάθεια ανίχνευσης των υψηλού κινδύνου για ρήξη αθηρωματικών βλαβών.

Στόχευση της Φλεγμονώδους Αντίδρασης

Η φλεγμονώδης αντίδραση κατέχει κυρίαρχο ρόλο στο σχηματισμό, την ανάπτυξη και το μηχανισμό ρήξης των αθηροσκληρωτικών πλακών και τυπικά χαρακτηρίζεται από την παρουσία μακροφάγων εντός του λιπιδικού πυρήνα [9].Ως εκ τούτου, η πρόσληψη της ¹⁸F-φθοριο-δεσοξυ-γλυκόζης(¹⁸F-FDG; ραδιο-επισημασμένο ανάλογο γλυκόζης κατάλληλο για μελέτες ποζιτρονικής τομογραφίας) από τα μακροφάγα, αποτελεί δυνητικά διαγνωστικό εργαλείο ανίχνευσης της φλεγμονής των αγγειακών τοιχωμάτων. Ειδικότερα, σε αθηροσκληρωτικές πλάκες των καρωτιδικών αρτηριών, αυξημένη πρόσληψη της ¹⁸F-FDGσυσχετίζεται με υψηλού κινδύνου απεικονιστικά χαρακτηριστικά των πλακών, όπως θετική αναδιαμόρφωση και χαμηλή εξασθένιση στην αξονική αγγειογραφία [10]. Όμως, η πρόσληψη της¹⁸F-FDG, απ’ όλα τα κύτταρα που χρησιμοποιούν τη γλυκόζη ως υπόστρωμα για την παραγωγή́ ενέργειας, οδηγεί σε μεγάλου βαθμού μη-ειδική πρόσληψη,δυσχεραίνονταςτην αποτελεσματική στόχευση της αγγειακής φλεγμονής. Ιδιαίτερα για τα στεφανιαία αγγεία η φυσιολογική πρόσληψη της ¹⁸F-FDGαπό το παρακείμενο μυοκάρδιο εμποδίζει την αξιολόγηση πιθανούς πρόσληψης τουραδιοφαρμάκου, ιδίως από αθηρωματικές βλάβες που εντοπίζονται στο εγγύς τμήμα των στεφανιαίων [11].

Ως εκ τούτου, στα πλαίσια της προσπάθειας μοριακής απεικόνισης της ενδο-πλακικής φλεγμονής έχουν αναπτυχθεί εναλλακτικές στρατηγικές με ραδιοφάρμακα εκπομπής ποζιτρονίων που στοχεύουν με αυξημένη ειδικότητα τα μακροφάγα κύτταρα.  Στην κατεύθυνσή αυτή, ενθαρρυντικά αποτελέσματα προκύπτουν από τα ραδιο-επισημασμένα με το ραδιοϊσότοπο εκπομπής ποζιτρονίων (⁶⁸Ga-)  ανάλογα σωματοστατίνης (τρία εμπορικά διαθέσιμα ραδιο-φάρμακα: ⁶⁸Ga-DOTATATE, ⁶⁸Ga-DOTATOC, ⁶⁸Ga-DOTANOC), που στοχεύουν τους υποδοχείςσωματοστατίνης, που είναι γνωστό ότι εκφράζονται στην κυτταρική επιφάνεια των μακροφάγων[12, 13]. Δεδομένα από πρόσφατη μελέτη που συνέκρινε προοπτικά το ⁶⁸Ga-DOTATATE με την ¹⁸F-FDG, κατέδειξαν την ανώτερη ειδικότητα του ⁶⁸Ga-DOTATATE στη στόχευση των μακροφάγων και την μεγαλύτερη ακρίβεια του στη διαφοροποίηση των υψηλού κινδύνου αθηρωσκληρωτικών βλαβών στα στεφανιαία αγγεία [14]. 

Εναλλακτικές στρατηγικές προσφέρουν ραδιοφάρμακα εκπομπής ποζιτρονίων όπως:

Το ¹¹C-PK11195 που στοχεύει την πρωτεΐνη TSPO (translocatorprotein) της οποίας αυξημένη έκφραση συσχετίζεται με την ενεργοποίηση των μακροφάγων σε θέσεις φλεγμονής [15].

Η ¹⁸F-Φθοριοθυμιδίνη που στοχεύει τον πολλαπλασιασμό των μακροφάγων στη φλεγμαίνουσααθηροσκληρωτική πλάκα [16].

Η ¹⁸F-Χολίνη που ενσωματώνεται στη σύνθεση των κυτταρικών μεμβρανών και επίσης στοχεύει το ραγδαίο πολλαπλασιασμό των μακροφάγων [17].

Στόχευση των μικρο-ασβεστώσεων

Εκτός από τη φλεγμονώδη αντίδραση που χαρακτηρίζει την ευάλωτη αθηρωσκληρωτική πλάκα, η απεικόνιση των πρώιμου σταδίου μικρο-ασβεστώσεων που δεν μπορούν να απεικονιστούν με την συμβατική αξονική τομογραφία (CT), αποτελεί πολλά υποσχόμενο μοριακό στόχο για την ανίχνευση των υψηλού κινδύνου πλακών [9]. Το ¹⁸F-Φθοριούχο νάτριο (¹⁸F-SodiumFluoride; ¹⁸F-NaF) αποτελεί το βέλτιστο ραδιοφάρμακο εκπομπής ποζιτρονίων(PET-tracer), που επιτρέπει την επιλεκτική απεικόνιση των μικρο-ασβεστώσεων, λόγω των άριστων φαρμακοκινητικών χαρακτηριστικών του και του μηχανισμού πρόσληψηςτου, που αντανακλά την εκτιθέμενη στην κυκλοφορία του αίματος επιφάνεια των κρυστάλλων υδροξυαπατίτη[9, 18]. Προοπτικές μελέτες Ποζιτρονικής/Υπολογιστικής (PET/CT) τομογραφίας κατόπιν ενδοφλέβιας χορηγήσεως του ¹⁸F-NaFκατέδειξαν την υψηλή αποτελεσματικότητα του ραδιοφαρμάκου να ανιχνεύει και να εντοπίζει ραγείσες και υψηλού κινδύνου αθηροσκληρωτικές πλάκες [19].

Στόχευση της υποξίας

Η ευάλωτη πλάκα χαρακτηρίζεται από υποξία, λόγω φτωχής παροχής αίματος στο νεκρωτικό πυρήνα, η οποία με τη σειρά της διεγείρει την ενδο-πλακική νέο-αγγειογένεση [20]. Κλινικές μελέτες ποζιτρονικής/υπολογιστικής τομογραφίας (PET/CT) με τη χρήση του ραδιοφαρμάκου¹⁸F-flortanidazole (¹⁸F-HX4), που στοχεύει την υποξία, έχουν δείξει συσχέτιση της πρόσληψης του ραδιοφαρμάκου με την πάχυνση των τοιχωμάτων στις καρωτίδες και τηνένταση της πρόσληψη της ¹⁸F-FDG [21]. 

Στόχευση της νέο-αγγειογένεσης

Η ενδοπλακική νέο-αγγειογένεση αποτελεί σημαντικό παθοφυσιολογικό χαρακτηριστικό της ευάλωτης αθηρωσκληρωτικής βλάβης [14]. Μελέτες ποζιτρονικής τομογραφίας που στοχεύουν την έκφραση της  ανβ3 ιντεγκρίνης (διαμεμβρανικός υποδοχέας που ενέχεται στην νέο-αγγειογένεση) με ραδιοφάρμακα που έχουν ως βάση το τριπεπτίδιοR-G-D (Αργινίνη-Γλυκίνη-Ασπαρτικό οξύ), αποτελούν πολλά υποσχόμενα διαγνωστικά εργαλεία για την μοριακή απεικόνιση των υψηλού κινδύνου πλακών [22].

Μελλοντικές Προοπτικές

Οι διαγνωστικές δυνατότητες των σύγχρονων υβριδικών απεικονιστικών τεχνικώνPET/CT&PET/MRIκαιη ανάπτυξη καινοτόμων ραδιοφαρμάκων εκπομπής ποζιτρονίων (PET-tracers) που στοχεύουν κατά ειδικό τρόπο τους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς που ενέχονται στη ρήξη των αθηρωκληρωτικών πλακών, ανοίγουν νέους ορίζοντες στην πρόβλεψη δυνητικά θανατηφόρων καρδιαγγειακών συμβαμάτων, επιτρέποντας τη χάραξη εξατομικευμένων ειδικών για κάθε αθηρωσκληρωτική βλάβη θεραπευτικών στρατηγικών.

Βιβλιογραφικές Αναφορές:

1. Naghavi M, Libby P, Falk E, Casscells SW, Litovsky S, Rumberger J, et al. From vulnerable plaque to vulnerable patient: a call for new definitions and risk assessment strategies: part I. Circulation. 2003;108(14):1664–72.
2. Fishbein MC, Siegel RJ. How big are coronary atherosclerotic plaques that rupture? Circulation. 1996;94:2662–2666.
3. Calvert PA, Obaid DR, O’Sullivan M, Shapiro LM, McNab D, Densem CG, et al. Association between IVUS findings and adverse outcomes in patients with coronary artery disease: the VIVA (VH- IVUS in Vulnerable Atherosclerosis) study. JACC Cardiovasc Imaging. 2011;4(8):894–901.
4. Stone GW, Maehara A, Lansky AJ, de Bruyne B, Cristea E, Mintz GS, et al. A prospective natural-history study of coronary athero- sclerosis. N Engl J Med. 2011;364(3):226–35.
5. Finn AV, Nakano M, Narula J, Kolodgie FD, Virmani R. Concept of vulnerable/unstable plaque. ArteriosclerThrombVascBiol. 2010;30(7):1282–92.
6. Virmani R, Burke AP, Farb A, Kolodgie FD. Pathology of the vulnerable plaque. J AmCollCardiol. 2006;47(8 Suppl):C13–8.
7. Virmani R, Kolodgie FD, Burke AP, et al. Atherosclerotic plaque progression and vulnerability to rupture: angiogenesis as a source of intraplaque hemorrhage. ArteriosclerThrombVasc Biol. 2005;25:2054–2061.
8. Bentzon JF, Otsuka F, Virmani R, Falk E. Mechanisms of plaque formation and rupture. CircRes. 2014;114:1852–1866.
9. Joshi NV, Vesey A, Newby DE, Dweck MR. Will ¹⁸F-sodium fluoride PET-CT imaging be the magic bullet for identifying vulnerable coronary atherosclerotic plaques?.CurrCardiolRep. 2014 Sep;16(9):521.
10. Figueroa AL, Subramanian SS, Cury RC, et al. Distribution of inflammation within carotid atherosclerotic plaques with high-risk morphological features: a comparison between positron emission tomography activity, plaque morphology, and histopathology. Circ Cardiovasc Imaging. 2012;5:69–77.
11. Cheng VY, Slomka PJ, Le Meunier L, et al. Coronary arterial ¹⁸F-FDG uptake by fusion of PET and coronary CT angiography at sites of percutaneous stenting for acute myocardial infarction and stable coronary artery disease. J Nucl Med. 2012;53: 575–583.
12. Dalm VA, van Hagen PM, van Koetsveld PM, et al. Expression of somatostatin,cortistatin, and somatostatin receptors in human monocytes, macrophages, anddendritic cells. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2003;285:E344–E353.
13. Hofman MS, Lau WF, Hicks RJ. Somatostatin receptor imaging with 68Ga DOTATATE PET/CT: clinical utility, normal patterns, pearls, and pitfalls in interpretation. Radiographics. 2015 Mar-Apr;35(2):500-16.
14. Tarkin JM, Joshi FR, Evans NR, Chowdhury MM, Figg NL, et. al., Detection of Atherosclerotic Inflammation by 68Ga-DOTATATE PET Compared to [18F]FDG PET Imaging. J Am Coll Cardiol. 2017 Apr 11;69(14):1774-1791.
15. Lamare F, Hinz R, Gaemperli O, et al. Detection and quantification of large-vessel inflammation with 11C-(R)-PK11195 PET/CT. J Nucl Med. 2011;52:33–39.
16. Ye YX, Calcagno C, Binderup T, et al. Imaging macrophage and hematopoietic progenitor proliferation in atherosclerosis. Circ Res. 2015;117:835–845.
17. Kato K, Schober O, Ikeda M, et al. Evaluation and comparison of 11C-choline uptake and calcification in aortic and common carotid arterial walls with combined PET/CT. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2009;36:1622–1628.
18. Bastawrous S, Bhargava P, Behnia F, et. al. Newer PET application with an old tracer: role of 18F-NaF skeletal PET/CT in oncologic practice. Radiographics. 2014 Sep-Oct;3 4(5):1295-316.
19. Joshi NV, Vesey AT, Williams MC, et al. ¹⁸F-fluoride positron emission tomography for identification of ruptured and high-risk coronary atherosclerotic plaques: a prospective clinical trial. Lancet. 2014;383:705–713.
20. Krishnan S, Otaki Y, Doris M, Slipczuk L, Arnson Y, et. al., Molecular imaging of vulnerable coronary plaque: A pathophysiologic Perspective. J Nucl Med. 2017 Mar;58(3):359-364.
21. Van der Valk FM, Sluimer JC, Voo SA, et al. In vivo imaging of hypoxia in atherosclerotic plaques in humans. JACC Cardiovasc Imaging. 2015;8: 1340–1341.
22. Beer AJ, Pelisek J, Heider P, Saraste A, et. al., PET/CT imaging of integrin αvβ3 expression in human carotid atherosclerosis. JACC Cardiovasc Imaging. 2014;7:178–187.

Επιμέλεια-Συγγραφή: Γεώργιος Ζ. Παπαδάκης, MD, MPH, Phd^1,2
1. Εργαστήριο Ιατρικής Απεικόνισης, Τομέας Ακτινολογίας, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Κρήτης ^2.Εργαστήριο Υπολογιστικής Βιοϊατρικής, Ινστιτούτο Πληροφορικής (ΙΠ), Ίδρυμα Τεχνολογίας και Έρευνας (ΙΤΕ), Ηράκλειο, Κρήτη, Ελλάδα.