Πρόσφατες κατευθυντήριες γραμμές για την διαχείριση των ασθενών με παθήσεις των βαλβίδων της καρδιάς

Τα επιστημονικά δεδομένα στον κλάδο της καρδιολογίας έχουν κάνει άλματα προόδου τα τελευταία χρόνια. Είναι μεγάλη πρόκληση για οργανισμούς όπως το Αμερικάνικο κολλέγιο καρδιολογίας (ACC) και η Αμερικάνικη καρδιολογική εταιρία (AHA) να αναλάβουν την ευθύνη της παροχής κατευθυντήριων γραμμών παγκοσμίων βασισμένοι σε αυτά τα επιστημονικά δεδομένα.

Ως μια εταιρία που εκπροσωπεί μια οικονομική πραγματικότητα και ένα σύστημα υγείας που διαφέρει από τα συστήματα της Δύσης, αποφασίσαμε να επιλέξουμε ποιες κατευθυντήριες γραμμές θα τηρήσουμε με βάση τις κοινωνικο-οικονμικές συνθήκες στην ήπειρο μας.  Συνεπώς, θα θέλαμε να δώσουμε έμφαση στις οδηγίες στις οποίες διαφωνούμε ώστε να υποστηρίξουμε τους Λατινοαμερικανούς χειρουργούς.

Στένωση της αορτής.

Οι μελέτες για τις TAVI-SAVR έχουν δομηθεί με βάση το χειρουργικό ρίσκο. Για αυτό το λόγο στις προηγούμενες κατευθυντήριες γραμμές για την διαχείριση των ασθενών με βαλβιδοπάθειες, στηρίχτηκαν στον τύπο επέμβασης με βάση το χειρουργικό ρίσκο. Παρόλο που υποστηρίζουμε αυτή τη μέθοδο σε ασθενείς αυτής της ηλικίας, δηλαδή το προσδόκιμο ζωής και την αντοχή της βαλβίδας που είναι οι ακρογωνιαίοι λίθοι των ομάδων καρδιάς-ασθενών, οι μελέτες αυτές δεν έχουν αποτελέσματα βασισμένα στην ηλικία των ασθενών. Επιπροσθέτως, το ηλικιακό εύρος που χρησιμοποιήθηκε για να υποστηρίξει την χρήση TAVI ήταν κάτω από την μέση ηλικία των μελετών χαμηλού ρίσκου (73 ετών για την PARTNER 3 και 74 ετών για την EVOLUT  χαμηλού ρίσκου) και δεν υπάρχει καμία αναφορά για να υποστηρίξει αυτό το ηλικιακό εύρος από τους συγγραφείς. Συνεπώς, θεωρούμε πως υπάρχει σημαντικό σφάλμα στην μεθοδολογία που χρησιμοποιήθηκε που μπορεί να οδηγήσει σε αλλαγή της κατηγορίας αποδεικτικών στοιχείων Α, που αποτελεί την μεγαλύτερη επίσημη έγκριση με βάσει τις κατευθυντήριες οδηγίες, όσο αφορά την χρήση TAVI ή την χειρουργική αντιμετώπιση με βάση την ηλικία των ασθενών. (Class of Evidence – COR I, Level of evidence A). Θεωρούμε αυτή την διαφορά άκρως σημαντική καθώς οι οδηγίες καθοδηγούν τις θεραπείες και παρέχουν το νομικό πλαίσιο σε αρκετές χώρες όπου επηρεάζονται αρκετοί ασθενείς. Θεωρούμε πως οι οδηγίες στερούνται επιστημονικών στοιχείων.

Δεν είναι δυνατόν να υποστηρίξουμε COR I επίπεδο στοιχείων Α, τα οποία ΔΕΝ υποστηρίζονται από μεγάλες δοκιμές τυχαιοποιημένου ελέγχου. Αντιθέτως, μεγάλες δοκιμές τυχαιοποιημένου ελέγχου έχουν γίνει με βάση το χειρουργικό ρίσκο. Δεν μπορούμε λοιπόν να υποστηρίξουμε TAVI vs SAVR βασισμένα στην ηλικία.

Οι συγγραφείς δίνουν έμφαση στην σημασία του προσδόκιμου ζωής και της αντοχής της βαλβίδας ώστε να αποφασιστεί η καλύτερη στρατηγική. Παρ’ όλα αυτά, δεν αναφέρεται πουθενά το ρίσκο παραβαλβιδικής διαφυγής ή η εμφύτευση βηματοδότη σε μακροχρόνια επιβίωση σε ασθενείς χαμηλού – μεσαίου ρίσκου. Η μελέτη PARTNER 2 φανέρωσε πως οι ασθενείς με ήπια παραβαλβιδική διαφυγή έχουν χειρότερη επιβίωση σε 5 χρόνια (p=0.06) σε σχέση με ασθενείς χωρίς διαφυγή ή ίχνος διαφυγής. Θεωρούμε πως αυτό είναι εξίσου σημαντικό με την αντοχή της βαλβίδας και πρέπει να συγκαταλέγεται στην επιλογή της βαλβίδας σε ασθενείς με προσδόκιμο ζωής άνω των 5 ετών. Αφού δεν υπάρχουν δεδομένα  σχετικά με αυτά τα αποτελέσματα, θεωρούμε πως ΔΕΝ είναι ασφαλής η χρήση TAVI σε ασθενείς με προσδόκιμο ζωής άνω των 5 ετών.

Εφόσον δεν υπάρχουν δεδομένα παρακολούθησης άνω των 5 ετών, το να υποστηρίξουμε την ασφάλεια των TAVI σε ασθενείς μέσου και χαμηλού ρίσκου, λαμβάνοντας τα επιβλαβή αποτελέσματα της παραβαλβιδικής διαφυγής, δεν είναι δυνατόν, τουλάχιστον για ασθενείς με προσδόκιμο ζωής άνω των 5 ετών.

Το χειρουργικό ρίσκο με βάση τις υπάρχουσες κατευθυντήριες οδηγίες είναι ένα ακόμα θέμα στο οποίο έχουμε διαφορετική άποψη. Υψηλό ρίσκο ορίζεται ως:

  • STS >8%
  • > ή =2 δείκτες σε αδυναμία
  • Ανεπάρκεια 1-2 συστημάτων οργάνων που δεν βελτιώθηκαν μετά την επέμβαση
  • Πιθανό εμπόδιο συσχετισμένο με την επέμβαση

Η ανεπάρκεια συστήματος οργάνων ορίζεται ως καρδιακή ανεπάρκεια (σοβαρή συστολική ή διαστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας ή  δυσλειτουργία της δεξιάς κοιλίας, πνευμονική υπέρταση), νεφρική ανεπάρκεια (Χρόνια νεφρική νόσος, >3ου σταδίου), πνευμονική δυσλειτουργία (FEV1<50% – DLCO2<50% του προβλεπόμενου), δυσλειτουργία του ΚΝΣ (Άνοια, Αλτσχάιμερ, Πάρκινσον, εγκεφαλικό με μόνιμο περιορισμό), γαστρεντερολογική δυσλειτουργία (νόσος Crohn, ελκώδης κολίτιδα, αλβουμίνη ορού<3.0, διατροφική δυσλειτουργία) καρκίνος (ενεργή κακοήθεια) και ηπατική δυσλειτουργία (ιστορικό κίρρωσης, αυξημένο INR).

Δεν υπάρχουν δεδομένα που να ορίζουν υψηλό χειρουργικό ρίσκο κάτω από αυτές τις συνθήκες και συνιστούμε να λαμβάνεται υπόψιν ο ορισμός της ανεπάρκειας συστημάτων οργάνων, που είναι ευρύς όρος, ώστε να υπάρχει μεγάλος αριθμός ασθενών που συμπεριλαμβάνονται σε αυτή τη κατηγορία που θα λάβουν θεραπεία για την οποία δεν υπάρχουν δεδομένα που να υποστηρίζουν την θεραπευτική ανωτερότητα της.

Θεωρούμε πως η κατηγοριοποίηση του χειρουργικού ρίσκου πρέπει να συνεχίσει να βασίζεται σε πιστοποιημένες βαθμολογίες που προκύπτουν από σύνθετες στατιστικές τεχνικές μεθόδους και επομένως δεν υποστηρίζουν τον ορισμό υψηλού χειρουργικού κινδύνου, αφού δεν προέρχονται από αναλύσεις επιβίωσης με μεγάλο προσαρμοσμένο όγκο δεδομένων.

Οι τρέχουσες οδηγίες έχουν αποκλείσει εντελώς την επιλογή SAVR σε ασθενείς με υψηλό χειρουργικό κίνδυνο. Το ίδιο έχουν συστήσει και για τον απαγορευτικό χειρουργικό κίνδυνο. Θεωρούμε ότι αυτή η σύσταση είναι απαράδεκτη και η ένωση μας δεν θα υποστηρίξει ούτε θα υιοθετήσει αυτές τις συστάσεις για τους ακόλουθους λόγους. Οι δοκιμές έχουν αξιολογήσει ξεχωριστά κάθε έναν από αυτούς τους χειρουργικούς κινδύνους (PARTNER 1A και 1B), παρέχοντας ισχυρές και σταθερές αποδείξεις βάσει των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν στην μελέτη. Η PARTNER 1A συνέκρινε το SAVR με το TAVR σε ασθενείς υψηλού κινδύνου και το PARTNER 1B συνέκριναν την ιατρική θεραπεία και TAVR σε ασθενείς με απαγορευτικό χειρουργικό κίνδυνο. Συνεπώς, τα συμπεράσματα και οι κατευθυντήριες οδηγίες πρέπει να βασίζονται στον πληθυσμό και να συγκρίνουν τις ομάδες που συμπεριλαμβάνονται στις μελέτες. Υποστηρίζουμε την παρηγορητική φροντίδα σε ασθενείς με απαγορευτικό χειρουργικό κίνδυνος στους οποίους το TAVI δεν είναι εφικτό.

Σε ασθενείς με υψηλό χειρουργικό κίνδυνο, κανένα στοιχείο δεν δείχνει ότι το TAVI είναι

ανώτερο από το SAVR. Τα πραγματικά στοιχεία δείχνουν πως το TAVI δεν είναι κατώτερο

του SAVR σε υψηλό κίνδυνο και, ως εκ τούτου, οι οδηγίες που έχουν επίπεδο απόδειξης Α πρέπει να το αντικατοπτρίζουν αυτό.

Τα τρέχοντα στοιχεία δείχνουν ότι το TAVR δεν είναι κατώτερο από το SAVR το

ασθενείς υψηλού κινδύνου. Ως εκ τούτου, το LACES προτείνει και οι δύο επιλογές να

έχουν το ίδιο επίπεδο σύστασης. Το LACES δεν υποστηρίζει να είναι ίδια η σύσταση σε ασθενείς με υψηλό και απαγορευτικό χειρουργικό κίνδυνο.

Λειτουργική ανεπάρκεια της μιτροειδούς

Μετά από προσεκτική εξέταση των νέων κλινικών οδηγιών AHA / ACC 2020 για τις βαλβιδοπάθειες, έχουμε εντοπίσει πολλαπλά σημεία σχετικά με τις συστάσεις για τη χρήση της διακαθετηριακής edge-to-edge επιδιόρθωσης μιτροειδών βαλβίδων (MV), ως θεραπεία στο περιβάλλον της λειτουργικής ανεπάρκειας της μιτροειδούς (FMR), με την οποία διαφωνούμε εντελώς. Εάν απαιτείται CABG, τότε η χειρουργική επέμβαση υποδεικνύεται ως COR IIA. Ωστόσο, η κύρια διαφωνία αφορά τους ασθενείς που δεν υποβάλλονται σε CABG.

Σε αυτές τις νέες οδηγίες, διακαθετηριακή edge-to-edge επιδιόρθωση μιτροειδούς βαλβίδας (MV) θεωρείται ως COR IIA, εάν το κρούσμα έχει σοβαρή ανεπάρκεια μιτροειδούς (MR) επιπέδου D (Rvol> _60 ml, RF> _50%, EROA> _0,4 cm2), LVEF <50%, εάν τα συμπτώματα επιμένουν με βέλτιστο GDMT, με ευνοϊκή ανατομία μιτροειδούς βαλβίδας, LVEF 20-50%, διαστολική διάμετρο της αριστερής κοιλίας (LVEDD)> 70 mm, πνευμονική αρτηριακή πίεση (PSAP) <70 mmHg. Οι κατευθυντήριες οδηγίες βασίστηκαν κυρίως σε δεδομένα από τη δοκιμή COAPT.

Πρώτον, αναφέρουμε ότι το FMR δεν είναι βαλβιδική νόσος, αλλά μια τελική κατάσταση της αριστερής κοιλίας που οδηγεί σε καρδιακή ανεπάρκεια. Κάθε μια από τις προσπάθειες για την μιτροειδή βαλβίδα (χειρουργική αλλά και διαδερμική) θα είναι απλά ένα ανακουφιστικό μέτρο για την ανακούφιση της μιτροειδούς βαλβίδας. Η πρόγνωση παραμένει αμετάβλητη, ενώ η ποιότητα ζωής ή η μείωση της συμπτωματολογίας μπορεί να βελτιωθεί χρησιμοποιώντας οποιαδήποτε θεραπεία που προορίζεται να μετριάσει ή ακόμη και να εξαλίψει την ανεπάρκεια της μιτροειδούς, ανεξάρτητα από την προσέγγιση. Η πλαστική μιτροειδούς με πλαστική περιορισμού του δακτυλίου είναι η πιο αναπαραγώγιμη τεχνική για αυτό το σκοπό. Ωστόσο, υπάρχει μεγάλη ανησυχία λόγω της υποτροπής της μιτροειδούς βραχυπρόθεσμα.

Είναι γεγονός ότι η χειρουργική πλαστική μπορεί να μην είναι ιδανική

για περιπτώσεις με λειτουργική ανεπάρκεια της μιτροειδούς. Επίσης, υπάρχουν άλλες χειρουργικές επιλογές για την μιτροειδή, οι οποίες μπορεί να προτείνονται, ως μια απόλυτη θεραπεία που αποσκοπεί να σταματήσει την περαιτέρω διαστολή και την αναδιαμόρφωση της αριστερή κοιλίας. Η αντικατάσταση της μιτροειδούς αποτελεί την άλλη χειρουργική επιλογή.

Συνεπώς, μια σκέψη θεμελιώδους σημασίας είναι ότι όλα τα προαναφερθέντα γεγονότα έχουν παρόμοια αποτελέσματα ανεξάρτητα από το αν το η προσέγγιση είναι χειρουργική ή διαδερμική.

Επιπλέον, κατά τη σύγκριση των αποτελεσμάτων της δοκιμής COAPT

(με χρηματοδότηση της Abbott) με τη δοκιμή MITRA-FR (χρηματοδότηση από το Γαλλικό Υπουργείο Υγείας και Έρευνας), και οι δύο δοκιμές διέφεραν σημαντικά στο αρχικό αποτέλεσμα [3, 4]. Εκτός αυτού, μια πρόσφατα δημοσιευμένη ανάλυση υποομάδας ασθενών από την δοκιμή MITRA-FR που πληρούσε τα κριτήρια συμπερίληψης COAPT, για διακαθετηριακή edge-to-edge επιδιόρθωση μιτροειδούς , απέτυχε να δείξει υπεροχή έναντι της βέλτιστης ιατρικής θεραπείας. Επομένως, απαιτούνται μακροπρόθεσμα αποτελέσματα, καθώς και πρόσθετες δοκιμές.

Υπό το φως των προαναφερθεισών λεπτομερειών, το LACES δεν υποστηρίζει COR IIA για διακαθετηριακή edge-to-edge επιδιόρθωση μιτροειδούς, σε λειτουργική ανεπάρκεια μιτροειδούς. Τα αντιφατικά αποτελέσματα μεταξύ των δύο μόνο δοκιμών, που έχουν αξιολογήσει αυτήν την τεχνική και των περιορισμένων δεδομένων 2-3 ετών από τη δοκιμή COAPT, δεν δικαιολογούν τις μεγάλες προσδοκίες ενός COR IIA για τη διαδερμική προσέγγιση.

Όσον αφορά την λειτουργική ανεπάρκεια μιτροειδούς, όλες οι διαθέσιμες μακροπρόθεσμες πληροφορίες προέρχονται από χειρουργική εμπειρία, με σημαντική μακροχρόνια παρακολούθηση 14 ετών ή και περισσότερο. Από αυτήν την εμπειρία, ήταν τόσο ξεκάθαρο ότι ο πιο ισχυρός προγνωστικός παράγοντας για αποτυχία μετά την διακαθετηριακή edge-to-edge επιδιόρθωση μιτροειδούς είναι η έλλειψη πλαστικής του δακτυλίου.

Ως έχει, η διακαθετηριακή edge-to-edge επιδιόρθωση μιτροειδούς είναι μια τεχνική χωρίς δακτυλίους και επομένως απαιτούνται μακροπρόθεσμα αποτελέσματα πριν μπορέσουμε να αξιολογήσουμε την ασφάλεια μιας τεχνικής χωρίς αυτούς.

Όσον αφορά τη σύγκριση με τη χειρουργική επέμβαση μιτροειδούς, η δοκιμή EVEREST II περιελάμβανε το 27% των ασθενών με λειτουργική ανεπάρκεια μιτροειδούς [5]. Το πρωταρχικό αποτέλεσμα (ελευθερία από το θάνατο, χειρουργική επέμβαση στη διαδερμική ομάδα, MR 3+ ή 4+, χειρουργική επέμβαση στην ομάδα επισκευής) στα 1, 2 και 5 χρόνια ήταν σημαντικά χειρότερο για τη διαδερμική ομάδα από άκρη σε άκρη. Δεν υπάρχει

άλλη RCT, το οποίο αξιολογεί τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα της χειρουργικής επέμβασης έναντι διακαθετηριακής edge-to-edge επιδιόρθωσης μιτροειδούς.

Λαμβάνοντας υπόψη τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα του διακαθετηριακού edge-to-edge (δοκιμή EVEREST II), τα οποία ήταν χειρότερα, και την απουσία μακροπρόθεσμης

ασφάλειας χρησιμοποιώντας μια τεχνική χωρίς δακτυλίους, το LACES δεν υποστηρίζει

υψηλότερο επίπεδο COR για τη διαδερμική προσέγγιση σε σύγκριση

με χειρουργική επέμβαση. Πιστεύουμε ότι η προσεκτική αξιολόγηση του χειρουργικού κινδύνου από μια ομάδα καρδιάς θα πρέπει να καθορίσει την καλύτερη προσέγγιση.

Τέλος, πιστεύουμε ότι ένας από τους κύριους μοχλούς των μεγάλων ιατρικών εταιρειών

όπως οι AHA, ACC, ESC και EACTS είναι να ευδοκιμήσουν για να επιτύχουν την βέλτιστη θεραπεία των καρδιαγγειακών παθήσεων παγκοσμίως. Οι επιστημονικές εταιρείες πρέπει να αναγνωρίσουν ότι είναι παγκόσμιοι ηγέτες στον τομέα. Όταν οι οδηγίες αρχίζουν να αποκλίνουν από μια κριτική αξιολόγηση των επιστημονικών αποδείξεων με μη υποστηριζόμενες αναγωγές, χάνουν την αξιοπιστία τους, οι πρακτικές γίνονται αυθαίρετες και οι ηγέτες χάνονται.

Το παρόν έχει αποσταλεί σε πολλαπλούς εκδοτικούς οίκους ώστε να επιτευχθεί η παγκόσμια αναγνώριση της θέσης του οργανισμού μας.

Σύγκρουση συμφερόντων: Οι συγγραφείς δεν αναφέρουν σύγκρουση συμφερόντων

Βιβλιογραφία

[1] Otto CM, Nishimura RA, Bonow RO, Carabello BA, Erwin JP 3rd, Gentile F et al . 2020 ACC/AHA Guideline for the Management of Patients With Valvular Heart Disease: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee

on Clinical Practice Guidelines. Circulation 2020; doi: 10.1161/ CIR.0000000000000932.

[2] Leon MB, Smith CR, Mack MJ, Makkar RR, Svensson LG, Kodali SK et al.; PARTNER 2 Investigators. Transcatheter or surgical aortic-valve replacement in intermediate-risk patients. N Engl J Med 2016;374:1609–20.

[3] Stone GW, Lindenfeld J, Abraham WT, Kar S, Lim DS, Mishell JM et al.; COAPT Investigators. Transcatheter mitral-valve repair in patients with heart failure. N Engl J Med 2018;379:2307–18.

[4] Obadia JF, Messika-Zeitoun D, Leurent G, Iung B, Bonnet G, Piriou N et al.; MITRA-FR Investigators. Percutaneous repair or medical treatment

for secondary mitral regurgitation. N Engl J Med 2018;379:2297–306.

[5] Feldman T, Kar S, Elmariah S, Smart SC, Trento A, Siegel RJ et al.; EVEREST II Investigators. Randomized comparison of percutaneous repair

and surgery for mitral regurgitation: 5-year results of EVEREST II. J Am Coll Cardiol 2015;66:2844–54.

Link άρθρου: https://watermark.silverchair.com/ezab027.pdf?token=AQECAHi208BE49Ooan9kkhW_Ercy7Dm3ZL_9Cf3qfKAc485ysgAAArwwggK4BgkqhkiG9w0BBwagggKpMIICpQIBADCCAp4GCSqGSIb3DQEHATAeBglghkgBZQMEAS4wEQQMGrP9bPWWwgjTwhUwAgEQgIICb_OomXWkhAhZQ33neWeVHLP2rj-VaIIAQWz8gRfV1ZNvwaZfBWgpDUucFoyjw3CYdtpNub8aP3C8o0rwvxoDmSI4Pur3tRt9xm7LSSir8KK9k2AkboMvyOPE_GjMhq-pLi5L3_0zlpzdnmjJzUjzuAiWqUZtOhYoEKD_a2WDmf0ENCbtTtWaHRZolnyfN-r86Wf2bTgDhKU0JJP3A7dmGkAFNAHKJu0H45gRMNqwY905Oj8lp-UptPcqrKcnSBXVqLDWMlcY-cEvJCEMcxTHrL5nuS4aFnMxde7fR-gbtoZEwYBGAl–X4eGG62ZFo73dPddqQmk5VE2UeeLvrNocEZB1wbyCrMb05njNFyQeBH3F7Bnxeah9OgUA9W3tNRRFZbS5ud6CiI1S64Kuj1Oqnns6QkoO-5ywaVoPNmNm_yjaZeskYsrW0KPJc4UbVbXR4GkJ8whnhF8U6_tiaX3ayNqlAm6Iss58r9PL_oYRRYDkI_sZrXZfG15LjQq9dlCderxlf1_8mFTqwhwWsF5s1XCbmwtEUcdZUInSUQ5Y3lv9P4P7L3HYiYzPPc9pDIaGr_hHcfAdzCwL0IR0pC_qcuhdndX538KkI8vhXpU98Q2bgAC9vT14N2BgXOUqylHp9mEa3vNnrOwnZxveDFinLxVNmmqXdKQ7_dblbg4bOKxZ1S-qSkPC421hNSeNWEDFyk4cCCotrgdzcBj3-8hR6v5-yjx12w5Xf-42MUEYtGftATCeXm34BrwPSTInC4fNiD2qrCuuAaApVx-D6o0wzxXzEIATqP77fvr4dUz6n5IpGg67pSYtH8ZrZbcVu4S

Επιμέλεια: Χριστόφορος Σ.Κωτούλας,Καρδιοχειρουργός, Διευθυντής Κλινικής Ελάχιστα Επεμβατικής Χειρουργικής Καρδιάς στο Metropolitan General

Περισσότερα Άρθρα

Σχετικά Άρθρα

Νέες Δημοσιεύσεις

Βατόπουλος: Οι 3 προϋποθέσεις για να βγάλουμε τις μάσκες

Οι ειδικοί μιλούν για την πορεία της πανδημίας στην χώρα μας, τους μαζικούς εμβολιασμούς και σχολιάζουν παράλληλα την άρση των περιορισμών αλλά...

Η μάσκα θα πρέπει να εξακολουθήσει να χρησιμοποιείται στα σχολεία φέτος, σύμφωνα με τα CDC

Οι μάσκες στα σχολεία των ΗΠΑ θα πρέπει να εξακολουθήσουν να χρησιμοποιούνται το τρέχον ακαδημαϊκό έτος 2020-2021, καθώς δεν έχουν εμβολιαστεί κατά...

ΠΑΓΚΟΣΜΙΑ ΗΜΕΡΑ ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ

Η συνεισφορά της Α΄ΠανεπιστημιακήςΚαρδιολογικής Κλινικής στην Πρόληψη &Αντιμετώπιση της Υπερτασικής Νόσου το 2021

Ετικέτες