Vericiguat έναντι εικονικού φαρμάκου σε ασθενείς με Καρδιακή Ανεπάρκεια με μειωμένο Κλάσμα Εξώθησης: Τα αποτελέσματα της μελέτης VICTORIA

Η οδός της κυκλικής μονοφωσφορικής γουανοσίνης (cyclic guanosine monophosphate / cGMP) έχει αναδειχθεί τα τελευταία χρόνια ως εν δυνάμει θεραπευτικός στόχος στην αντιμετώπιση των ασθενών με Καρδιακή Ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης (Heart Failure with reduced Ejection Fraction / HFrEF). Ειδικότερα, στους ασθενείς αυτούς, φαίνεται πως η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και η παρουσία δραστικών μορφών οξυγόνου (reactive oxygen species / ROS) συσχετίζονται με μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα του οξειδίου του αζώτου (ΝΟ), ανεπαρκή διέγερση της διαλυτής γουανυλικής κυκλάσης (soluble guanylate cyclase / sGC) και τελικά μειωμένη σύνθεση cGMP, που αποτελεί κύριο ενδοκυττάριο διαμεσολαβητή της δράσης του NO.

Σύμφωνα με υπάρχουσες ενδείξεις, η μείωση της δραστικότητας της sGC να μπορεί να οδηγήσει σε δυσλειτουργία της στεφανιαίας μικροκυκλοφορίας και του μυοκαρδίου –ως αποτέλεσμα της διαταραχής του προστατευτικού μηχανισμού έναντι της μυοκαρδιακής βλάβης και της δυσμενούς αναδιαμόρφωσης των κοιλιών- σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Το γεγονός που υπογραμμίζει τον κομβικό ρόλο της οδού NO – sGC – cGMP στη φυσιολογία του καρδιαγγειακού συστήματος.1-3 Είναι σημαντικό, επίσης, να τονιστεί ότι ο μηχανισμός αυτός της αγγειακής και μυοκαρδιακής δυσλειτουργίας σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια δεν επηρεάζεται από τους φαρμακευτικούς παράγοντες που αποτελούν τον ακρογωνιαίο λίθο της θεραπείας της νόσου (β-αποκλειστές, αναστολείς μετατρεπτικού ενζύμου / υποδοχέων αγγειοτενσίνης, αναστολείς υποδοχέων αλατοκορτικοειδών, σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη).4, 5

Τα δεδομένα αυτά αποτέλεσαν τη βάση του σκεπτικού της μελέτης της φαρμακευτικής κατηγορίας των διεγερτών της γουανυλικής κυκλάσης στη θεραπεία της HFrEF.6 Το vericiguat, ειδικότερα, είναι ο δεύτερος κατά σειρά ανάπτυξης εκπρόσωπος της κατηγορίας αυτής –μετά το riociguat, που έχει ήδη ενσωματωθεί στις κατευθυντήριες οδηγίες της αντιμετώπισης της πνευμονικής υπέρτασης.7  Ο τρόπος δράσης του συνίσταται i) στην άμεση διέγερση  της sGC μέσω δέσμευσης σε θέση διαφορετική από τη θέση δέσμευσης του ΝΟ, και ii) στην αύξηση της ευαισθησίας του ενζύμου στη δράση του NO, μέσω σταθεροποίησης της σύνδεσής του στον υποδοχέα του. Το 2015  ολοκληρώθηκε η μελέτη φάσης ΙΙ σχετικά με την επίδραση του vericiguat στα επίπεδα νατριουρητικών πεπτιδίων σε ασθενείς με HFrEF και επιδεινούμενη κλινική κατάσταση (SOCRATES-REDUCED),8 και στις 28/3/2020 ανακοινώθηκαν στο New England Journal of Medicine τα αποτελέσματα της μελέτης VICTORIA (φάση ΙΙΙ).9

Στη διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη αυτή τυχαιοποιήθηκαν 5050 ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια λειτουργικής κλάσης II-IV κατά New York Heart Association και κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας < 45%, με λόγο 1:1, σε λήψη vericiguat (δόση-στόχος: 10mg / ημέρα) ή εικονικού φαρμάκου, επιπρόσθετα της συνιστώμενης από τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες αγωγής. Ως κύριο σύνθετο καταληκτικό σημείο ορίστηκε ο  θάνατος από καρδιαγγειακό αίτιο ή η πρώτη νοσηλεία για απορρύθμιση καρδιακής ανεπάρκειας από την ημέρα ένταξης στη μελέτη.  Κατά την περίοδο παρακολούθησης διάμεσης διάρκειας 10,8 ετών, το 35,5% των ασθενών της ομάδας του vericiguat (n=2526) και το 38,5% των ασθενών της ομάδας του εικονικού φαρμάκου (n=2524) παρουσίασε συμβάν που πληρούσε τα κριτήρια του κύριου σύνθετου καταληκτικού σημείου, με τη διαφορά αυτή να είναι στατιστικά σημαντική (σχετικός κίνδυνος [HR]= 0,90, 95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI]: 0,82-0,98, P=0,02). Αναφορικά με τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία, τo 27,4% των ασθενών της ομάδας του vericiguat και το 29,6% των ασθενών της ομάδας του εικονικού φαρμάκου νοσηλεύτηκε για απορρύθμιση καρδιακής ανεπάρκειας (HR= 0,90; 95% CI: 0,81 -1,00), ενώ θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια επήλθε στο 16,4% και 17,5% των ασθενών της ομάδας του vericiguat και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα (HR= 0,93, 95% CI: 0,81-1,06). Επιπλέον, το σύνθετο τελικό σημείο του θανάτου από οποιοδήποτε αίτιο ή νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια σημειώθηκε στο 37,9% των ασθενών της ομάδας του vericiguat και στο 40,9% των ασθενών της ομάδας του εικονικού φαρμάκου (HR= 0,90, 95% CI: 0,83 – 0,98, P=0,02). Τέλος, από πλευράς τελικών σημείων ασφάλειας δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά ανάμεσα στις δύο ομάδες. Ειδικότερα, συμπτωματική υπόταση παρουσίασε το 9,1% και το 7,9% των ασθενών στις ομάδες του vericiguat και του εικονικού φαρμάκου (P=0,12), με ποσοστά εμφάνισης συγκοπτικού επεισοδίου 4,0% και 3,5%, αντίστοιχα (P=0,30).

Βιβλιογραφία:

  1. Stasch J-P, Pacher P, Evgenov OV. Soluble guanylate cyclase as an emerging therapeutic target in cardiopulmonary disease. Circulation 2011;123:2263-73.
  • Brutsaert DL. Cardiac endothelial–myocardial signaling: its role in cardiac growth, contractile performance, and rhythmicity. Physiol Rev 2003; 83: 59–115.
  • Gheorghiade M, Marti CN, Sabbah HN, Roessig L, Greene SJ, Bohm M, Burnett JC, Campia U, Cleland JG, Collins SP, Fonarow GC, Levy PD, Metra M, Pitt B, Ponikowski P, Sato N, Voors AA, Stasch JP, Butler J. Soluble guanylate cyclase: a potential therapeutic target for heart failure. Heart Fail Rev 2013; 18: 123– 134.
  • Paulus WJ, Tschope C. A novel paradigm for heart failure with preserved ejection fraction: comorbidities drive myocardial dysfunction and remodeling through coronary microvascular endothelial inflammation. J Am Coll Cardiol 2013; 62: 263– 271.
  • Greene SJ, Gheorghiade M, Borlaug BA, Pieske B, Vaduganathan M, Burnett JC Jr, Roessig L, Stasch JP, Solomon SD, Paulus WJ, Butler J. The cGMP signaling pathway as a therapeutic target in heart failure with preserved ejection fraction. J Am Heart Assoc 2013; 2: e000536.
  • Pieske BButler JFilippatos GLam CMaggioni APPonikowski PShah SSolomon SKraigher-Krainer ESamano ETScalise AVMüller KRoessig LGheorghiade MSOCRATES Investigators and Coordinators. Rationale and design of the SOluble guanylate Cyclase stimulatoR in heArT failurE Studies (SOCRATES). Eur J Heart Fail. 2014 Sep;16(9):1026-38. doi: 10.1002/ejhf.135. Epub 2014 Jul 24.
  • Galiè N, Humbert M, Vachiery J-L, et al. ESC Scientific Document Group, 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT), European Heart Journal, Volume 37, Issue 1, 1 January 2016, Pages 67–119, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv317
  • Gheorghiade M, Greene SJ, Butler J, et al. Effect of Vericiguat, a Soluble Guanylate Cyclase Stimulator, on Natriuretic Peptide Levels in Patients With Worsening Chronic Heart Failure and Reduced Ejection Fraction: The SOCRATES-REDUCED Randomized Trial. JAMA. 2015;314(21):2251–2262. doi:10.1001/jama.2015.15734.
  • Armstrong PW, Pieske B, Anstrom KJ, et al. Vericiguat in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med. 2020;Epub ahead of print.

Link άρθρου: https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1915928

Επιμέλεια: Ιωάννης Αναστασίου, Καρδιολόγος, Επιστημονικός Συνεργάτης Πανεπιστημιακής Καρδιολογικής Κλινικής ΠΑΓΝΗ

Περισσότερα Άρθρα

Σχετικά Άρθρα

Νέες Δημοσιεύσεις

Συνταγογράφηση-Χορήγηση Αντιβιοτικών και Πρόκληση Κακοήθων Κοιλιακών Αρρυθμιών

Παρουσίαση περιστατικού Άνδρας 69 ετών με ιστορικό χειρουργηθείσας στεφανιαίας νόσου (τριπλό by-pass προ 15 ετίας), σακχαρώδη διαβήτη και υπερλιπιδαιμίας...

Εμβολιασμός και μόλυνση από κορονοϊό – με οποιαδήποτε σειρά – παρέχει «σούπερ» ανοσία

Είτε κάποιος αρρωστήσει με Covid-19 μετά τον εμβολιασμό του, είτε πρώτα αρρωστήσει από κορονοϊό και μετά εμβολιαστεί, ο συνδυασμός αυτός - με...

Το τέλος της πανδημίας πλησιάζει; Τι δείχνει νέα έρευνα

Το τέλος της πανδημίας πλησιάζει, αλλά θα πρέπει να μάθουμε να ζούμε με τη COVID-19. Αυτό είναι το βασικό συμπέρασμα νέας έρευνας για μέλλον της...

Ετικέτες